Simvastatiinin vaikutus yhdistettynä neoadjuvanttikemoterapiaan kliiniseen vasteeseen ja kasvaimattomaan marginaaliin paikallisesti edenneessä rintasyövässä

Taustaa Neoadjuvanttikemoterapia (NACT), jota seuraa leikkaus, on nyt vakiohoito paikallisessa pitkälle edenneessä rintasyövässä (LABC), koska se otettiin käyttöön 50 vuotta sitten, ja sitä käytetään yhä enemmän varhaisen vaiheen LABC-potilailla. Joissakin RSCM:n NACT-tutkimuksissa käytetään doksorubisiiniin perustuvaa hoito-ohjelmaa, joka antaa 70–80 %:n osittaisen vasteen, mutta ei vaadi täydellistä vastetta sekä kliinisesti että patologisesti. NACT-vaste oli 80 % ja täydellinen kliininen vaste 36 %. NACT:n jälkeen saatu täydellinen patologinen vaste on korvaavan markkerin ennuste sekä kokonais- että sairausvapaalle eloonjäämiselle LABC:ssä. NACTiksen antamisen tarkoituksena on lisätä kasvaimen resekoitavuutta ja eskalaatioleikkauksia sekä tappaa mikrometastaasseja, mikä pidentää potilaan taudista vapaan pituutta ja eliniänodotetta. Uusia kasvaimen marginaaleja, jotka aiheuttavat NACT:n jälkeisen kasvaimen kutistumisen, voidaan käyttää kirurgisina marginaaleina.

Doksorubisiiniin perustuva kemoterapia on yleisin NACT:n kemoterapia, ja se on myös National Formularyn ensimmäisellä rivillä. Sivuvaikutukset rajoittuvat kuitenkin lääkeresistenssin sivuvaikutuksiin, jotka voivat aiheuttaa kardiomyopatiaa ja sydämen vajaatoimintaa. Yksi doksorubisiiniresistenssiin vaikuttavista tekijöistä on ulosvirtauspumppujen, kuten P-glykoproteiinin (P-gp) läsnäolo solun pinnalla. Myrkyllisyyden vaikutukset johtuvat reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumisesta ja vapaiden radikaalien läsnäolosta. Pyrkimykset parantaa kemoterapian yhdistelmän tehokkuutta, jota tällä hetkellä käytetään kohdistettujen hoitojen, kuten anti-HER-2:n ja bevasitsumabin, kanssa, mutta niillä on riittävän korkea toksisuus ja ne ovat kalliita eivätkä sisälly ForNasiin. Samoin jotkin lääkkeet, joita on testattu in vitro P-gp:n estäjinä/modifioijana, mutta jotka epäonnistuivat kliinisissä kokeissa tehottomuuden ja suurempien munuaisiin ja sydämeen kohdistuvien sivuvaikutusten vuoksi. Jotkut aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet, että simvastatiini on mahdollinen ABCB1 / P-gp:n estäjä.

Statiinit ovat yleisimmin käytetty anti-hyperkolesterolemia maailmassa, koska ne estävät 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A-reduktaasia (Hmgcr), joka on entsyymi, joka rajoittaa solunsisäisenä kolesterolina käytettävän mevalonaattireitin käyttöä. Pleiotrooppisten vaikutusten lisäksi statiineilla on myös kasvaimia estäviä vaikutuksia. Tällä hetkellä statiinit ovat saaneet hyväksynnän mahdollisena kasvainten vastaisena aineena, koska useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on sovittu statiinien käytön ja adjuvanttihoidon jälkeisen LABC:n uusiutumisriskin vähentämisen välisestä suhteesta. Jotkut prekliiniset tutkimukset osoittavat, että statiinit voivat vähentää rintasyöpäsolujen lisääntymistä ja indusoida apoptoosia erilaisissa kokeellisissa malleissa. tulokset ennen leikkausta suoritetuista "mahdollisuuksien ikkunan" kliinisistä tutkimuksista LABC:llä, jotta statiinit voivat vähentää kasvaimen proliferaatiota ja indusoida apoptoosia. RSCM:n raportit saavat simvastatiinia 40 mg 4 viikon ajan neoadjuvantille, mikä vähentää LABC:n proliferaatioindeksiä 53,3 % ja estää LABC-solujen lisääntymistä Rho/Rock-reitin kautta. Vaikka statiinien kasvaimia estävästä aktiivisuudesta on tehty useita studioita, statiinien rooli onkologiassa ei ole tuottanut tyydyttäviä tuloksia tai kiistoja ja tarjoaa heterogeenisiä vasteita riippuen molekyyli-identiteetistä ja kasvaintyypin pahanlaatuisuudesta. Kliinisen esitutkimuksen tulokset osoittavat, että yhden statiinin antaminen ei ole yhtä tehokasta kuin syövän vastainen lääke, koska se vaatii suuria vaikutuksia ja suuria sivuvaikutuksia.

Useat in vitro -tutkimukset ja eläinmallit osoittavat, että statiinien yhdistelmä voi lisätä solunsisäisen kemoterapian kertymistä niin, että kemoterapian tehostaminen ilmaantuu. Doksorubisiinin statiinien yhdistelmän antaminen lisää syövänvastaisten vaikutusten mahdollisuutta, koska doksorubisiinia kertyy syöpäsoluihin, mikä aiheuttaa DNA-vaurion, lisääntymisen eston ja apoptoosin induktion mahdollisuuden. statiinit voivat myös suojata doksorubisiinin aiheuttamaa kardiotoksisuutta, jos sille annetaan esihoitoa hiirille. Useilla kasvainten vastaisilla mekanismeilla sekä valtavilla hyödyillä ja mahdollisilla statiinien lisäyksillä, jotka voivat olla hyvin siedettyjä, turvallisia ja edullisia. Toistaiseksi simvastatiinin ja doksorubisiinin antiproliferaation synergian ja apoptoosin yhdistelmän induktion vaikutuksia LABC-potilailla ei kuitenkaan tunneta hyvin. Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää simvastatiinin yhdistelmän ja CAF-kemoterapian teho, siedettävyys ja turvallisuus LABC-potilaiden uudenaikaisena hoidona. Tämän yhdistelmän käytön odotetaan parantavan kliinisiä ja patologisia vasteita sekä leikkausmarginaaleja samalla kun se tarjoaa sydänsuojavaikutuksia, jotta saadaan paras palvelu korkealla onkologisella arvolla.

menetelmät

1. Aihe ja tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, joka suoritettiin Dr. Cipto Mangunkusumon yleissairaalassa ja Kojan yleissairaalassa tammikuusta 2018 syyskuuhun 2019. Tukikelpoisia potilaita ovat potilaat, joilla on asteen IIIA–IIIC invasiivinen rintasyöpä, joka on histologisesti todistettu. Tähän tutkimukseen osallistui yhteensä 60 LABC-potilasta. Osallistujat saivat NACT CAF:n ja simvastatiinin yhdistelmän (40 mg/vrk) (n = 30) tai lumelääkettä (n = 30). Sen lisäksi, että niitä käytettiin histopatologisen diagnoosin tekemiseen, näytteet otettiin biopsialla ennen NACT:tä, joista tutkittiin HMG-CoA-reduktaasin (HMGCR) ja P-glykoproteiinin (P-gp) ilmentyminen. Osallistujilta arvioitiin kliininen vaste 3 NACT-syklin jälkeen. Jos se antaa täydellisen tai osittaisen vasteen, potilas siirtyy leikkaukseen. Sitten leikkauksen jälkeinen näyte tarkistetaan patologisen vasteen varalta. Jos se on kuitenkin vakaa tai etenevä, potilaalle annetaan 2. rivin NACT.
2. Kasvaimen arviointi Ensisijainen tulos oli kliininen vaste, kun taas toissijainen tulos oli patologinen vaste, viillon raja, P-gp:n ilmentyminen, Hmgcr:n ilmentyminen ja sivuvaikutukset. Analyysi suoritettiin populaatiolle protokollakohtaisesti. Kliinisen vasteen arvioinnissa käytetään WHO:n 1979 kriteerejä. Kasvainten patologiset vasteet arvioidaan Miller-Paynen pisteytysjärjestelmän mukaisesti. MPG-luokitusta käytetään patologisen vasteen ja kliinisen vasteen välisen merkityksen arvioimiseen. Viillon rajan arviointi suoritetaan käyttämällä histopatologisia kudosviillot riippuen kasvaimen kirurgisista reunoista kasvaimen mediaalisella, lateraalisella, kallon, kaudaalisella ja perusviivan puolella; uuden kasvaimen koon perusteella. Histopatologiset tulokset määrittävät uuden kasvaimen koon perusteella, onko taso vapaa kasvaimesta vai ei. Taudin arviointi suoritetaan tutkimalla 3 NACT-syklin jälkeen. Sivuvaikutukset arvioitiin hoidon aikana ja 7 päivän ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen ja arvioitiin käyttämällä CTCAE 3.0:aa.
3. Biomarkkerin arviointi P-glykoproteiinin (Pgp) ja Hmgcr:n ilmentymisen arviointi nähtiin mikroskoopilla näytteestä sen jälkeen, kun ydinbiopsia suoritettiin ennen kemoterapian aloittamista. P-gp:n ilmentyminen tulkittiin p-glykoproteiinipositiivisten solujen prosenttiosuuden perusteella koko solupopulaatiossa (matala = 0%, 1+ = 1 - 19 % ja 2 + = 20 - 100 % positiivisia soluja). Hmgcr:n ilmentyminen tulkitaan Hmgcr-positiivisten solujen prosenttiosuuden perusteella koko solupopulaatiossa (negatiivinen = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% positiivisia soluja) ..
4. Tilastollinen analyysi Tämän tutkimuksen päätulokset olivat kliiniset vasteet, jotka perustuivat WHO:n 1970 kriteereihin. ORR-arvot tässä tutkimuksessa laskettiin niiden potilaiden lukumäärän suhteesta, jotka osoittivat vasteen (täydellinen ja osittainen) potilaiden kokonaismäärään, ja ne analysoitiin Pearson Chi-Square -testillä. Toissijaiset tulokset patologisten vasteiden muodossa, jotka perustuivat GMP:hen ja viillon rajoihin, analysoitiin Fisher's Exact Test -testillä. Klinopatologisten muuttujien ja molekyylibiologian kaksimuuttujaanalyysi terapeuttisen vasteen kanssa käyttämällä jatkuvuuskorjaustestiä ja Fischerin tarkkaa testiä. Kaksimuuttujaanalyysin tulokset, joissa p> 0,25, suoritettiin monimuuttujaanalyysillä käyttäen Logistic Regression Test -testiä. Analyysi suoritettiin tietokoneen avulla käyttäen SPSS 23 -ohjelmaa. Erot todettiin merkityksellisiksi ja saatiin p-arvot