Effet de la simvastatine en association avec une chimiothérapie néoadjuvante sur la réponse clinique et la marge sans tumeur dans le cancer du sein localement avancé

La chimiothérapie néoadjuvante (NACT), suivie d'une intervention chirurgicale, est désormais une thérapie standard dans le cancer du sein local avancé (LABC) depuis son introduction il y a 50 ans, et est de plus en plus utilisée chez les patientes LABC à un stade précoce. Certaines études NACT dans la RSCM utilisent un régime à base de doxorubicine, donnant une réponse partielle de 70 à 80 %, mais ne nécessitent pas une réponse complète à la fois cliniquement et pathologiquement. La réponse NACT était de 80 % avec une réponse clinique complète de 36 %. La réponse pathologique complète obtenue après NACT est le pronostic d'un marqueur de remplacement à la fois de survie globale et sans maladie dans le LABC. Le but de donner NACTis pour augmenter la résécabilité de la tumeur et la chirurgie de désescalade et tuer les micrométastases qui augmenteront la durée sans maladie et l'espérance de vie du patient. De nouvelles marges tumorales provoquant un rétrécissement tumoral post-NACT peuvent être utilisées comme marges chirurgicales.

La chimiothérapie à base de doxorubicine est la chimiothérapie la plus couramment administrée pour la NACT et entre en première ligne du National Formulary. Cependant, les effets secondaires sont limités par les effets secondaires de la résistance aux médicaments qui peuvent provoquer une cardiomyopathie et une insuffisance cardiaque. L'un des facteurs qui influencent la résistance à la doxorubicine est la présence de pompes à efflux telles que la glycoprotéine P (P-gp) à la surface des cellules. Alors que les effets de la toxicité surviennent en raison de la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de la présence de radicaux libres. Les efforts pour améliorer l'efficacité de la combinaison de chimiothérapie actuellement utilisée avec des thérapies ciblées telles que les anti-HER-2 et le bevacizumab, mais ont une toxicité suffisamment élevée et sont coûteux et non inclus dans ForNas. De même, certains médicaments qui ont été testés in vitro comme inhibiteurs/modificateurs de la P-gp, mais qui ont échoué dans les essais cliniques en raison de leur inefficacité et de leurs effets secondaires plus importants sur les reins et le cœur. Certaines études antérieures ont confirmé que la simvastatine est un inhibiteur potentiel de l'ABCB1/P-gp.

Les statines sont les anti-hypercholestérolémies les plus utilisées dans le monde, par inhibition de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme-A réductase (Hmgcr) qui est une enzyme qui limite l'utilisation de la voie du mévalonate utilisable comme cholestérol intracellulaire. En plus d'avoir des effets pléiotropes, les statines ont également des effets anti-tumoraux. À l'heure actuelle, les statines ont reçu l'approbation en tant qu'agent antitumoral potentiel car plusieurs études épidémiologiques ont convenu de la relation entre l'utilisation des statines et la réduction du risque de récidive du LABC après un traitement adjuvant. Certaines études précliniques montrent que les statines peuvent diminuer la prolifération des cellules cancéreuses du sein et induire l'apoptose dans divers modèles expérimentaux. résultats d'essais cliniques préopératoires de "fenêtre d'opportunité" sur LABC afin que les statines puissent réduire la prolifération tumorale et induire l'apoptose. Les rapports dans le RSCM obtiennent de la simvastatine 40 mg pendant 4 semaines pour un néoadjuvant réduisent l'indice de prolifération dans le LABC de 53,3% et inhibent l'augmentation des cellules LABC par la voie Rho / Rock. Bien que plusieurs studios d'activité antitumorale des statines aient été réalisés, le rôle des statines en oncologie n'a pas donné de résultats satisfaisants ni de controverses et apporte des réponses hétérogènes selon l'identité moléculaire et le type de tumeur maligne. Les résultats d'une étude clinique préliminaire indiquent que l'administration d'une seule statine n'est pas aussi efficace qu'un anticancéreux car elle nécessite des effets importants et des effets secondaires importants.

Plusieurs études in vitro et modèles animaux montrent que l'association de statines peut augmenter l'accumulation de chimiothérapie intra-cellulaire de sorte que les effets de potentialisation de la chimiothérapie se manifestent. L'administration d'une combinaison de statines de doxorubicine augmente le potentiel d'effets anticancéreux par l'accumulation de doxorubicine dans les cellules cancéreuses, provoquant un potentiel de dommages à l'ADN, d'inhibition de la prolifération et d'induction de l'apoptose. les statines peuvent également protéger les cardiotoxiques induits par la doxorubicine si elle est administrée en pré-thérapie chez la souris. Avec une variété de mécanismes anti-tumoraux ainsi que les énormes avantages et l'ajout potentiel de statines qui peuvent être bien tolérées, sûres et peu coûteuses. Cependant, jusqu'à présent, les effets de la synergie antiprolifération et de l'induction de l'association apoptose de la simvastatine et de la doxorubicine chez les patients LABC ne sont pas bien connus. Cette étude vise à déterminer l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité de l'association simvastatine et de la chimiothérapie CAF en tant que thérapie néo-avancée chez les patients LABC. L'utilisation de cette combinaison devrait améliorer les réponses cliniques et pathologiques ainsi que les marges chirurgicales tout en apportant des effets de cardioprotection, afin de fournir le meilleur service à haute valeur oncologique.

Méthodes

1. Sujet et conception de l'étude Cette recherche est un essai clinique à double insu et contrôlé par placebo mené à l'hôpital général Dr. Cipto Mangunkusumo et à l'hôpital général de Koja de janvier 2018 à septembre 2019. Les patientes éligibles sont les patientes atteintes d'un cancer du sein invasif de grade IIIA à IIIC qui est histologiquement prouvé. Au total, 60 patients LABC ont été inclus dans cette étude. Les participants ont reçu une combinaison de NACT CAF et de simvastatine (40 mg/jour) (n = 30) ou un placebo (n = 30). En plus d'être utilisés pour établir un diagnostic histopathologique, des échantillons ont été prélevés par biopsie avant NACT, examinés pour l'expression de la HMG-CoA réductase (HMGCR) et de la glycoprotéine P (P-gp). Les participants ont été évalués pour la réponse clinique après 3 cycles NACT. S'il donne une réponse complète ou partielle, le patient procédera à la chirurgie. Ensuite, le spécimen postopératoire sera examiné pour une réponse pathologique. Cependant, s'il est stable ou évolutif, le patient bénéficiera d'une NACT de 2ème ligne.
2. Évaluation de la tumeur Le critère de jugement principal était la réponse clinique tandis que le critère de jugement secondaire était la réponse pathologique, la limite d'incision, l'expression de la P-gp, l'expression de Hmgcr et les effets secondaires. L'analyse a été réalisée sur la population selon le protocole. L'évaluation de la réponse clinique utilise les critères de l'OMS de 1979. Les réponses pathologiques des tumeurs sont évaluées selon le système de notation Miller-Payne. La classification MPG est utilisée pour évaluer la pertinence entre la réponse pathologique et la réponse clinique. L'évaluation des limites d'incision est réalisée à l'aide d'incisions tissulaires histopathologiques en fonction des marges chirurgicales de la tumeur sur les côtés médial, latéral, crânien, caudal et de base de la tumeur ; en fonction de la taille de la nouvelle tumeur. Les résultats histopathologiques détermineront si le niveau est exempt de tumeur ou non en fonction de la taille de la nouvelle tumeur. L'évaluation de la maladie est réalisée par investigation après 3 cycles NACT. Les effets secondaires ont été évalués pendant le traitement et pendant 7 jours après la dernière dose de traitement et évalués à l'aide de CTCAE 3.0.
3. Évaluation des biomarqueurs L'estimation de l'expression de la glycoprotéine P (Pgp) et de l'Hmgcr a été observée au microscope à partir d'un échantillon après qu'une biopsie au trocart a été réalisée avant le début de la chimiothérapie. L'expression de la P-gp a été interprétée en fonction du pourcentage de cellules positives à la glycoprotéine p dans la population cellulaire totale (faible = 0 %, 1+ = 1-19 % et 2 + = 20-100 % de cellules positives). L'expression de Hmgcr est interprétée en fonction du pourcentage de cellules positives Hmgcr dans la population cellulaire totale (négatif = 0 %, 1+ = 1-10 %, 2+ = 11-50 %, 3+ => 51-100 % de cellules positives) ..
4. Analyse statistique Les principaux résultats de cette étude étaient des réponses cliniques basées sur les critères de l'OMS de 1970. Les valeurs ORR dans cette étude ont été calculées à partir du rapport du nombre de patients qui ont montré une réponse (complète et partielle) au nombre total de patients et ont été analysées à l'aide du test du chi carré de Pearson. Les résultats secondaires sous la forme de réponses pathologiques basées sur les BPF et les limites d'incision ont été analysés à l'aide du test exact de Fisher. Analyse bivariée des variables clinicopathologiques et de la biologie moléculaire avec la réponse thérapeutique à l'aide du test de correction de continuité et du test exact de Fischer. Les résultats de l'analyse bivariée avec p> 0,25 ont été réalisés en analyse multivariée à l'aide du test de régression logistique. L'analyse a été réalisée à l'aide d'un ordinateur utilisant le programme SPSS 23. Les différences ont été déclarées significatives et ont obtenu des valeurs de p