Wirkung von Simvastatin in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie auf klinisches Ansprechen und tumorfreie Marge bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs

Hintergrund Die neoadjuvante Chemotherapie (NACT) mit anschließender Operation ist seit ihrer Einführung vor 50 Jahren eine Standardtherapie beim lokalen fortgeschrittenen Brustkrebs (LABC) und wird zunehmend bei LABC-Patientinnen im Frühstadium eingesetzt. Einige NACT-Studien bei RSCM verwenden ein Doxorubicin-basiertes Regime, das eine partielle Remission von 70-80 % ergibt, aber weder klinisch noch pathologisch eine vollständige Remission erfordert. Das NACT-Ansprechen betrug 80 % mit einem vollständigen klinischen Ansprechen von 36 %. Die nach NACT erhaltene vollständige pathologische Reaktion ist die Prognose eines Ersatzmarkers sowohl für das Gesamt- als auch für das krankheitsfreie Überleben im LABC. Der Zweck der Gabe von NACT besteht darin, die Resektabilität des Tumors und die Deeskalationsoperation zu verbessern und Mikrometastasen abzutöten, was die Dauer der Krankheitsfreiheit und die Lebenserwartung des Patienten erhöht. Neue Tumorränder, die eine Post-NACT-Tumorschrumpfung verursachen, können als chirurgische Ränder verwendet werden.

Die auf Doxorubicin basierende Chemotherapie ist die am häufigsten verabreichte Chemotherapie für NACT und wird auch in der ersten Reihe der National Formulary aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind jedoch durch Arzneimittelresistenz-Nebenwirkungen begrenzt, die Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz verursachen können. Einer der Faktoren, die die Doxorubicin-Resistenz beeinflussen, ist das Vorhandensein von Efflux-Pumpen wie P-Glykoprotein (P-gp) auf der Zelloberfläche. Während die Toxizitätseffekte aufgrund der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und dem Vorhandensein freier Radikale entstehen. Bemühungen zur Verbesserung der Wirksamkeit der Kombination von Chemotherapie, die derzeit mit zielgerichteten Therapien wie Anti-HER-2 und Bevacizumab verwendet wird, haben jedoch eine ausreichend hohe Toxizität und sind teuer und nicht in ForNas enthalten. Ebenso sind einige Medikamente, die in vitro als P-gp-Hemmer/-Modifikatoren getestet wurden, in klinischen Studien wegen Unwirksamkeit und größeren Nebenwirkungen auf Nieren und Herz gescheitert. Einige frühere Studien haben bestätigt, dass Simvastatin ein potenzieller ABCB1/P-gp-Hemmer ist.

Statine sind die weltweit am häufigsten verwendeten Mittel gegen Hypercholesterinämie, da sie die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (Hmgcr) hemmen, ein Enzym, das die Verwendung des Mevalonat-Wegs einschränkt, der als intrazelluläres Cholesterin verwendet werden kann. Statine haben neben pleiotropen Wirkungen auch Antitumorwirkungen. Derzeit haben Statine die Zulassung als potenzielles Antitumormittel erhalten, da sich mehrere epidemiologische Studien auf den Zusammenhang zwischen der Anwendung von Statinen und der Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von LABC nach adjuvanter Therapie geeinigt haben. Einige präklinische Studien zeigen, dass Statine die Proliferation von Brustkrebszellen verringern und in verschiedenen experimentellen Modellen Apoptose induzieren können. Ergebnisse aus präoperativen klinischen "Window-of-Opportunity"-Studien zu LABC, sodass Statine die Tumorproliferation reduzieren und Apoptose induzieren können. Berichte im RSCM erhalten Simvastatin 40 mg für 4 Wochen zur neoadjuvanten Reduktion des Proliferationsindex im LABC um 53,3 % und Hemmung der Vermehrung der LABC-Zellen über den Rho/Rock-Weg. Obwohl mehrere Studien zur Antitumoraktivität von Statinen durchgeführt wurden, hat die Rolle von Statinen in der Onkologie keine zufriedenstellenden Ergebnisse oder Kontroversen erbracht und liefert je nach molekularer Identität und Malignität des Tumortyps heterogene Reaktionen. Die Ergebnisse einer klinischen Vorstudie zeigen, dass die Gabe eines einzelnen Statins nicht so wirksam ist wie ein Anti-Krebs, da es große Wirkungen und große Nebenwirkungen erfordert.

Mehrere In-vitro-Studien und Tiermodelle zeigen, dass die Kombination von Statinen die Akkumulation der intrazellulären Chemotherapie erhöhen kann, so dass die Wirkungen einer Potenzierung der Chemotherapie auftreten. Die Verabreichung einer Kombination von Doxorubicin-Statinen erhöht das Potenzial für krebshemmende Wirkungen durch die Akkumulation von Doxorubicin in Krebszellen, wodurch das Potenzial für DNA-Schäden, Proliferationshemmung und Induktion von Apoptose verursacht wird. Statine können auch vor der durch Doxorubicin induzierten kardiotoxischen Wirkung schützen, wenn es Mäusen vor der Therapie verabreicht wird. Mit einer Vielzahl von Anti-Tumor-Mechanismen sowie den enormen Vorteilen und der potenziellen Zugabe von Statinen, die gut verträglich, sicher und kostengünstig sein können. Bis jetzt sind jedoch die Wirkungen der Antiproliferationssynergie und Induktion der Apoptose-Kombination von Simvastatin und Doxorubicin bei LABC-Patienten nicht gut bekannt. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit einer Simvastatin-Kombination und einer CAF-Chemotherapie als Neo-Advanced-Therapie bei LABC-Patienten zu bestimmen. Es wird erwartet, dass die Verwendung dieser Kombination das klinische und pathologische Ansprechen sowie die chirurgischen Ränder verbessert und gleichzeitig kardioprotektive Wirkungen bietet, um den besten Service mit hohem onkologischem Wert zu bieten.

Methoden

1. Gegenstand und Studiendesign Diese Studie ist eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die von Januar 2018 bis September 2019 im Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital und im Koja General Hospital durchgeführt wurde. Geeignete Patientinnen sind Patientinnen mit histologisch gesichertem invasivem Brustkrebs Grad IIIA bis IIIC. Insgesamt wurden 60 LABC-Patienten in diese Studie eingeschlossen. Die Teilnehmer erhielten eine Kombination aus NACT CAF und Simvastatin (40 mg / Tag) (n = 30) oder Placebo (n = 30). Neben der Verwendung zur histopathologischen Diagnose wurden Proben vor NACT bioptisch entnommen und auf die Expression von HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) und P-Glykoprotein (P-gp) untersucht. Die Teilnehmer wurden nach 3 NACT-Zyklen auf das klinische Ansprechen hin untersucht. Wenn es ein vollständiges oder teilweises Ansprechen gibt, wird der Patient mit der Operation fortfahren. Dann wird die postoperative Probe auf eine pathologische Reaktion überprüft. Wenn es jedoch stabil oder progressiv ist, erhält der Patient eine NACT der zweiten Linie.
2. Tumorbeurteilung Das primäre Ergebnis war das klinische Ansprechen, während das sekundäre Ergebnis das pathologische Ansprechen, die Inzisionsgrenze, die P-gp-Expression, die Hmgcr-Expression und Nebenwirkungen war. Die Analyse wurde an der Population pro Protokoll durchgeführt. Die Bewertung des klinischen Ansprechens verwendet die Kriterien der WHO 1979. Pathologische Reaktionen von Tumoren werden nach dem Miller-Payne-Bewertungssystem bewertet. Die MPG-Klassifikation wird verwendet, um die Relevanz zwischen pathologischem Ansprechen und klinischem Ansprechen zu bewerten. Die Beurteilung der Inzisionsgrenze wird anhand histopathologischer Gewebeinzisionen in Abhängigkeit von den chirurgischen Rändern des Tumors auf der medialen, lateralen, kranialen, kaudalen und der Ausgangsseite des Tumors durchgeführt; basierend auf der Größe des neuen Tumors. Die histopathologischen Ergebnisse bestimmen anhand der Größe des neuen Tumors, ob der Spiegel tumorfrei ist oder nicht. Die Krankheitsbewertung erfolgt durch Untersuchung nach 3 NACT-Zyklen. Nebenwirkungen wurden während der Behandlung und für 7 Tage nach der letzten Behandlungsdosis bewertet und unter Verwendung von CTCAE 3.0 bewertet.
3. Bewertung der Biomarker Die Schätzung der Expression von P-Glykoprotein (Pgp) und Hmgcr wurde unter dem Mikroskop anhand einer Probe beobachtet, nachdem vor Beginn der Chemotherapie eine Stanzbiopsie durchgeführt worden war. Die P-gp-Expression wurde basierend auf dem Prozentsatz von p-Glykoprotein-positiven Zellen in der gesamten Zellpopulation (niedrig = 0 %, 1+ = 1–19 % und 2 + = 20–100 % positive Zellen) interpretiert. Die Hmgcr-Expression wird basierend auf dem Prozentsatz Hmgcr-positiver Zellen in der gesamten Zellpopulation interpretiert (negativ = 0 %, 1+ = 1–10 %, 2+ = 11–50 %, 3+ => 51–100 % positive Zellen) ..
4. Statistische Analyse Die Hauptergebnisse dieser Studie waren die klinischen Reaktionen auf der Grundlage der WHO-Kriterien von 1970. Die ORR-Werte in dieser Studie wurden aus dem Verhältnis der Anzahl der Patienten, die ein (vollständiges und teilweises) Ansprechen zeigten, zur Gesamtzahl der Patienten berechnet und mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test analysiert. Sekundäre Ergebnisse in Form von pathologischen Reaktionen basierend auf GMP und Einschnittsgrenzen wurden mit Fisher's Exact Test analysiert. Bivariate Analyse klinisch-pathologischer Variablen und Molekularbiologie mit dem therapeutischen Ansprechen unter Verwendung des Kontinuitätskorrekturtests und des exakten Fischer-Tests. Die Ergebnisse der bivariaten Analyse mit p > 0,25 wurden multivariat mit dem logistischen Regressionstest analysiert. Die Analyse wurde mit Hilfe eines Computers unter Verwendung des Programms SPSS 23 durchgeführt. Unterschiede wurden als bedeutsam bezeichnet und p-Werte erhalten