Efecto de la simvastatina en combinación con quimioterapia neoadyuvante para la respuesta clínica y el margen libre de tumor en el cáncer de mama localmente avanzado

Antecedentes La quimioterapia neoadyuvante (NACT), seguida de cirugía, es ahora una terapia estándar en el cáncer de mama avanzado local (LABC) desde que se introdujo hace 50 años, y se usa cada vez más en pacientes con LABC en estadio temprano. Algunos estudios NACT en RSCM usan un régimen basado en doxorrubicina, que brinda una respuesta parcial del 70-80 %, pero no requiere una respuesta completa tanto clínica como patológicamente. La respuesta NACT fue del 80 % con una respuesta clínica completa del 36 %. La respuesta patológica completa obtenida tras NACT es el pronóstico de un marcador de sustitución tanto global como de supervivencia libre de enfermedad en el LABC. El propósito de administrar NACT es aumentar la resecabilidad del tumor y la cirugía de desescalada y eliminar las micrometástasis, lo que aumentará la duración de la vida libre de enfermedad y la esperanza de vida del paciente. Los nuevos márgenes tumorales que causan la reducción del tumor después de la NACT se pueden utilizar como márgenes quirúrgicos.

La quimioterapia basada en doxorrubicina es la quimioterapia que se administra con mayor frecuencia para NACT y también ingresa en la primera línea del Formulario Nacional. Sin embargo, los efectos secundarios están limitados por los efectos secundarios de resistencia a los medicamentos que pueden causar cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca. Uno de los factores que influyen en la resistencia a la doxorrubicina es la presencia de bombas de expulsión como la glicoproteína P (P-gp) en la superficie celular. Mientras que los efectos de toxicidad surgen debido a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la presencia de radicales libres. Los esfuerzos para mejorar la eficacia de la combinación de quimioterapia se utilizan actualmente con terapias dirigidas como anti-HER-2 y bevacizumab, pero tienen una toxicidad lo suficientemente alta y son costosas y no están incluidas en ForNas. Asimismo, algunos medicamentos que han sido probados in vitro como inhibidores/modificadores de la P-gp, pero fallaron en los ensayos clínicos debido a la ineficacia y mayores efectos secundarios en los riñones y el corazón. Algunos estudios previos han confirmado que la simvastatina es un potencial inhibidor de ABCB1/P-gp.

Las estatinas son los antihipercolesterolémicos más utilizados en el mundo, a través de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A reductasa (Hmgcr) que es una enzima que limita el uso de la vía del mevalonato que puede utilizarse como colesterol intracelular. Además de tener efectos pleiotrópicos, las estatinas también tienen efectos antitumorales. En este momento, las estatinas han recibido aprobación como agentes antitumorales potenciales porque varios estudios epidemiológicos han concordado en la relación entre el uso de estatinas y la reducción del riesgo de recurrencia de LABC después de la terapia adyuvante. Algunos estudios preclínicos muestran que las estatinas pueden disminuir la proliferación de células de cáncer de mama e inducir la apoptosis en varios modelos experimentales. resultados de ensayos clínicos preoperatorios de "ventana de oportunidad" en LABC para que las estatinas puedan reducir la proliferación tumoral e inducir la apoptosis. Informes en el RSCM consiguen que simvastatina 40 mg durante 4 semanas como neoadyuvante reduzca el índice de proliferación en el LABC en un 53,3% e inhiba el aumento de células LABC a través de la vía Rho/Rock. Aunque se han realizado varios estudios de la actividad antitumoral de las estatinas, el papel de las estatinas en oncología no ha arrojado resultados satisfactorios ni controversias y proporciona respuestas heterogéneas según la identidad molecular y el tipo de tumor maligno. Los resultados de un estudio clínico preliminar indican que administrar una sola estatina no es tan efectivo como un anticancerígeno porque requiere grandes efectos y grandes efectos secundarios.

Varios estudios in vitro y modelos animales muestran que la combinación de estatinas puede aumentar la acumulación de quimioterapia intracelular para que surjan los efectos de potenciación de la quimioterapia. La administración de una combinación de estatinas de doxorrubicina aumenta el potencial de efectos anticancerígenos a través de la acumulación de doxorrubicina en las células cancerosas, lo que provoca el daño potencial del ADN, la inhibición de la proliferación y la inducción de la apoptosis. las estatinas también pueden proteger la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina si se administra antes de la terapia en ratones. Con una variedad de mecanismos antitumorales, así como los enormes beneficios y la adición potencial de estatinas que pueden ser bien toleradas, seguras y económicas. Sin embargo, hasta ahora no se conocen bien los efectos de la combinación de sinergia antiproliferación e inducción de apoptosis de simvastatina y doxorrubicina en pacientes con LABC. Este estudio tiene como objetivo determinar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la combinación de simvastatina y la quimioterapia CAF como terapia neoavanzada en pacientes con LABC. Se espera que el uso de esta combinación mejore las respuestas clínicas y patológicas, así como los márgenes quirúrgicos al mismo tiempo que proporciona efectos de cardioprotección, para brindar el mejor servicio con alto valor oncológico.

Métodos

1. Sujeto y diseño del estudio Esta investigación es un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo realizado en el Hospital General Dr. Cipto Mangunkusumo y el Hospital General de Koja desde enero de 2018 hasta septiembre de 2019. Los pacientes elegibles son pacientes con cáncer de mama invasivo de grado IIIA a IIIC comprobado histológicamente. En este estudio se incluyeron un total de 60 pacientes con LABC. Los participantes recibieron una combinación de NACT CAF y simvastatina (40 mg/día) (n = 30) o placebo (n = 30). Además de ser utilizados para hacer un diagnóstico histopatológico, las muestras fueron tomadas por biopsia antes de NACT, examinadas para la expresión de HMG-CoA Reductasa (HMGCR) y P-glicoproteína (P-gp). Se evaluó la respuesta clínica de los participantes después de 3 ciclos de NACT. Si da una respuesta completa o parcial, entonces el paciente procederá a la cirugía. Luego, se revisará la muestra posoperatoria para detectar una respuesta patológica. Sin embargo, si es estable o progresivo, al paciente se le administrará un NACT de segunda línea.
2. Evaluación del tumor El resultado primario fue la respuesta clínica, mientras que el resultado secundario fue la respuesta patológica, el límite de la incisión, la expresión de P-gp, la expresión de Hmgcr y los efectos secundarios. El análisis se realizó sobre la población por protocolo. La evaluación de la respuesta clínica utiliza los criterios de la OMS de 1979. Las respuestas patológicas de los tumores se evalúan según el sistema de puntuación de Miller-Payne. La clasificación MPG se utiliza para evaluar la relevancia entre la respuesta patológica y la respuesta clínica. La evaluación de los límites de la incisión se realiza mediante incisiones de tejido histopatológico según los márgenes quirúrgicos del tumor en los lados medial, lateral, craneal, caudal y basal del tumor; según el tamaño del nuevo tumor. Los resultados histopatológicos determinarán si el nivel está libre del tumor o no en función del tamaño del nuevo tumor. La evaluación de la enfermedad se lleva a cabo mediante investigación después de 3 ciclos NACT. Los efectos secundarios se evaluaron durante el tratamiento y durante 7 días después de la última dosis de tratamiento y se evaluaron mediante CTCAE 3.0.
3. Evaluación de biomarcadores La estimación de la glicoproteína P (Pgp) y la expresión de Hmgcr se observó al microscopio a partir de una muestra después de realizar una biopsia central antes de comenzar la quimioterapia. La expresión de gp-p se interpretó en función del porcentaje de células positivas para glicoproteína p en la población celular total (bajo = 0%, 1+ = 1-19% y 2+ = 20-100% de células positivas). La expresión de Hmgcr se interpreta en función del porcentaje de células positivas para Hmgcr en la población celular total (negativo = 0 %, 1+ = 1-10 %, 2+ = 11-50 %, 3+ => 51-100 % de células positivas) ..
4. Análisis estadístico Los principales resultados de este estudio fueron respuestas clínicas basadas en los criterios de la OMS de 1970. Los valores de ORR en este estudio se calcularon a partir de la proporción del número de pacientes que mostraron una respuesta (completa y parcial) al número total de pacientes y se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson. Los resultados secundarios en forma de respuestas patológicas basadas en GMP y los límites de la incisión se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher. Análisis bivariado de variables clinicopatológicas y biología molecular con la respuesta terapéutica mediante el Test de Corrección de Continuidad y el Test Exacto de Fischer. Los resultados del análisis bivariado con p > 0,25 se realizaron análisis multivariado mediante el Test de Regresión Logística. El análisis se realizó con la ayuda de una computadora utilizando el programa SPSS 23. Se afirmó que las diferencias eran significativas y obtuvieron valores de p