Влияние симвастатина в сочетании с неоадъювантной химиотерапией на клинический ответ и безопухолевой интервал при местно-распространенном раке молочной железы

Предпосылки Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ), за которой следует хирургическое вмешательство, в настоящее время является стандартной терапией при местно-распространенном раке молочной железы (ЛАРМЖ), поскольку она была введена 50 лет назад, и все чаще используется у пациентов с ранними стадиями ЛАРМЖ. В некоторых исследованиях NACT при RSCM используется схема на основе доксорубицина, дающая частичный ответ на 70-80%, но не требующая полного ответа как клинически, так и патологически. Ответ NACT составил 80% с полным клиническим ответом 36%. Полный патологический ответ, полученный после NACT, является прогнозом замены маркера как общей, так и безрецидивной выживаемости в LABC. Цель введения NACT заключается в повышении резектабельности опухоли и хирургии по деэскалации и уничтожении микрометастаз, что увеличит продолжительность безрецидивного периода и продолжительность жизни пациента. Новые края опухоли, вызывающие сморщивание опухоли после NACT, могут использоваться в качестве хирургических краев.

Химиотерапия на основе доксорубицина является наиболее часто назначаемой химиотерапией для NACT, а также входит в первую строку Национального формуляра. Однако побочные эффекты ограничены побочными эффектами лекарственной устойчивости, которые могут вызывать кардиомиопатию и сердечную недостаточность. Одним из факторов, влияющих на устойчивость к доксорубицину, является наличие на клеточной поверхности насосов оттока, таких как P-гликопротеин (P-gp). При этом эффекты токсичности возникают из-за образования активных форм кислорода (АФК) и наличия свободных радикалов. Усилия по повышению эффективности комбинации химиотерапии, используемой в настоящее время с таргетными препаратами, такими как анти-HER-2 и бевацизумаб, но имеют достаточно высокую токсичность и являются дорогостоящими и не включены в ForNas. Точно так же некоторые препараты, которые были протестированы in vitro в качестве ингибиторов/модификаторов P-gp, но не прошли клинические испытания из-за неэффективности и более сильных побочных эффектов на почки и сердце. Некоторые предыдущие исследования подтвердили, что симвастатин является потенциальным ингибитором ABCB1/P-gp.

Статины являются наиболее широко используемыми средствами против гиперхолестеринемии в мире благодаря ингибированию 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазы (Hmgcr), которая представляет собой фермент, ограничивающий использование мевалонатного пути, который может использоваться в качестве внутриклеточного холестерина. Помимо плейотропного действия, статины также обладают противоопухолевым действием. В настоящее время статины получили одобрение в качестве потенциального противоопухолевого средства, поскольку несколько эпидемиологических исследований пришли к выводу о взаимосвязи между использованием статинов и снижением риска рецидива LABC после адъювантной терапии. Некоторые доклинические исследования показывают, что статины могут снижать пролиферацию клеток рака молочной железы и индуцировать апоптоз в различных экспериментальных моделях. результаты предоперационных клинических испытаний «окна возможностей» на LABC, так что статины могут снижать пролиферацию опухоли и индуцировать апоптоз. По сообщениям в RSCM, получение симвастатина в дозе 40 мг в течение 4 недель для неоадъювантного снижения индекса пролиферации в LABC на 53,3% и ингибирование увеличения клеток LABC через путь Rho/Rock. Хотя было проведено несколько исследований противоопухолевой активности статинов, роль статинов в онкологии не дала удовлетворительных результатов или споров и дает гетерогенные ответы в зависимости от молекулярной идентичности и злокачественности типа опухоли. Результаты предварительного клинического исследования показывают, что прием одного статина не так эффективен, как противораковый, потому что он требует больших эффектов и больших побочных эффектов.

Несколько исследований in vitro и моделей на животных показывают, что комбинация статинов может увеличивать накопление внутриклеточной химиотерапии, так что возникают эффекты потенцирования химиотерапии. Введение комбинации статинов доксорубицина увеличивает вероятность противораковых эффектов за счет накопления доксорубицина в раковых клетках, вызывая возможность повреждения ДНК, ингибирования пролиферации и индукции апоптоза. статины также могут защищать кардиотоксичность, вызванную доксорубицином, если его вводить мышам перед терапией. Благодаря множеству противоопухолевых механизмов, а также огромным преимуществам и возможному добавлению статинов, которые могут быть хорошо переносимыми, безопасными и недорогими. Однако до настоящего времени эффекты антипролиферативного синергизма и индукции апоптоза комбинацией симвастатина и доксорубицина у пациентов с LABC недостаточно хорошо известны. Это исследование направлено на определение эффективности, переносимости и безопасности комбинации симвастатина и химиотерапии CAF в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с LABC. Ожидается, что использование этой комбинации улучшит клинические и патологические реакции, а также хирургические края, обеспечивая при этом кардиозащитные эффекты, чтобы обеспечить наилучшие услуги с высокой онкологической ценностью.

Методы

1. Предмет и дизайн исследования Это исследование представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание, которое проводилось в больнице общего профиля доктора Чипто Мангункусумо и больнице общего профиля Коджа с января 2018 года по сентябрь 2019 года. Подходящими пациентами являются пациенты с инвазивным раком молочной железы степени от IIIA до IIIC, который подтвержден гистологически. Всего в это исследование было включено 60 пациентов с LABC. Участники получали комбинацию NACT CAF и симвастатина (40 мг/сут) (n=30) или плацебо (n=30). Помимо использования для постановки гистопатологического диагноза, образцы были взяты с помощью биопсии перед NACT, исследованы на экспрессию HMG-CoA-редуктазы (HMGCR) и P-гликопротеина (P-gp). Участников оценивали по клиническому ответу после 3 циклов NACT. Если он дает полный или частичный ответ, то больной перейдет к хирургическому вмешательству. Затем послеоперационный образец будет рассмотрен на наличие патологического ответа. Однако, если он стабилен или прогрессирует, пациенту будет назначена 2-я линия NACT.
2. Оценка опухоли Первичным результатом был клинический ответ, а вторичным результатом был патологический ответ, граница разреза, экспрессия P-gp, экспрессия Hmgcr и побочные эффекты. Анализ проводился на популяции по протоколу. Для оценки клинического ответа используются критерии ВОЗ 1979 г. Патологические реакции опухолей оценивают по шкале Миллера-Пейна. Классификация MPG используется для оценки соответствия между патологическим ответом и клиническим ответом. Оценка границ разреза проводится с использованием гистопатологических разрезов ткани в зависимости от хирургических краев опухоли на медиальной, латеральной, краниальной, каудальной и исходной сторонах опухоли; в зависимости от размера новой опухоли. Гистопатологические результаты определят, свободен ли уровень от опухоли или нет, в зависимости от размера новой опухоли. Оценка заболевания проводится путем обследования после 3 циклов НАКТ. Побочные эффекты оценивали во время лечения и в течение 7 дней после последней лечебной дозы и оценивали с помощью CTCAE 3.0.
3. Оценка биомаркеров Оценку экспрессии P-гликопротеина (Pgp) и Hmgcr наблюдали под микроскопом в образце после выполнения основной биопсии перед началом химиотерапии. Экспрессию P-gp интерпретировали на основе процента положительных по p-гликопротеину клеток в общей клеточной популяции (низкий = 0%, 1+ = 1-19% и 2+ = 20-100% положительных клеток). Экспрессия Hmgcr интерпретируется на основе процента положительных клеток Hmgcr в общей клеточной популяции (отрицательные = 0%, 1+ = 1–10%, 2+ = 11–50%, 3+ => 51–100% положительных клеток). ..
4. Статистический анализ Основными результатами этого исследования были клинические ответы, основанные на критериях ВОЗ 1970 года. Значения ЧОО в этом исследовании рассчитывали как отношение числа пациентов, показавших ответ (полный и частичный), к общему числу пациентов, и анализировали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Вторичные исходы в виде патологических ответов на основе GMP и границ разреза анализировали с помощью точного критерия Фишера. Двумерный анализ клинико-патологических переменных и молекулярной биологии с терапевтическим ответом с использованием теста непрерывности коррекции и точного теста Фишера. Результаты двумерного анализа с p>0,25 были выполнены многомерным анализом с использованием теста логистической регрессии. Анализ проводили с помощью компьютера по программе SPSS 23. Различия были признаны значимыми, и были получены значения p.