Simvastatineffekt i kombination med neoadjuvant kemoterapi till klinisk respons och tumörfri marginal vid lokalt avancerad bröstcancer

Bakgrund Neoadjuvant kemoterapi (NACT) som följs av kirurgi är nu en standardterapi för den lokala avancerade bröstcancern (LABC) sedan den introducerades för 50 år sedan, och används i allt större utsträckning hos patienter med LABC i tidigt stadium. Vissa NACT-studier i RSCM använder en doxorubicin-baserad regim, vilket ger ett partiellt svar på 70-80 %, men kräver inte ett fullständigt svar både kliniskt och patologiskt. NACT-svaret var 80 % med ett fullständigt kliniskt svar på 36 %. Det fullständiga patologiska svaret som erhålls efter NACT är prognosen för en ersättningsmarkör både övergripande och sjukdomsfri överlevnad i LABC. Syftet med att ge NACTis för att öka tumörresektabilitet och deeskaleringskirurgi och döda mikrometastaser vilket kommer att öka längden på sjukdomsfri och förväntad livslängd för patienten. Nya tumörmarginaler som orsakar tumörkrympning efter NACT kan användas som kirurgiska marginaler.

Doxorubicin-baserad kemoterapi är den vanligaste kemoterapin för NACT och går in på första raden i National Formulary. Biverkningar är dock begränsade från läkemedelsresistensbiverkningar som kan orsaka kardiomyopati och hjärtsvikt. En av faktorerna som påverkar doxorubicinresistens är närvaron av effluxpumpar såsom P-glykoprotein (P-gp) på cellytan. Medan effekterna av toxicitet uppstår på grund av bildandet av reaktiva syrearter (ROS) och närvaron av fria radikaler. Ansträngningar för att förbättra effektiviteten av kombinationen av kemoterapi som för närvarande används med riktade terapier som anti-HER-2 och bevacizumab, men har en tillräckligt hög toxicitet och är dyra och ingår inte i ForNas. Likaså vissa läkemedel som har testats in vitro som P-gp-hämmare/modifierare, men som misslyckats i kliniska prövningar på grund av ineffektivitet och större biverkningar på njurarna och hjärtat. Vissa tidigare studier har bekräftat att simvastatin är en potentiell ABCB1/P-gp-hämmare.

Statiner är den mest använda anti-hyperkolesterolemien i världen, genom hämning av 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym-A-reduktas (Hmgcr) som är ett enzym som begränsar användningen av mevalonatvägen som kan användas som intracellulärt kolesterol. Förutom att ha pleiotropa effekter har statiner också antitumöreffekter. Vid denna tidpunkt har statiner erhållit godkännande som ett potentiellt antitumörmedel eftersom flera epidemiologiska studier har kommit överens om sambandet mellan statinanvändning och att minska risken för återfall av LABC efter adjuvant behandling. Vissa prekliniska studier visar att statiner kan minska bröstcancercellsproliferation och inducera apoptos i olika experimentella modeller. resultat från preoperativa "window-of-opportunity" kliniska prövningar på LABC så att statiner kan minska tumörproliferation och inducera apoptos. Rapporter i RSCM får simvastatin 40 mg i 4 veckor för neoadjuvans minskar proliferationsindexet i LABC med 53,3% och hämmar ökningen av LABC-celler genom Rho / Rock-vägen. Även om flera studier av statin-antitumöraktivitet har utförts, har statinernas roll i onkologi inte gett tillfredsställande resultat eller kontroverser och ger heterogena svar beroende på molekylär identitet och malignitet av tumörtyp. Resultaten av en klinisk preliminär studie tyder på att det inte är lika effektivt att ge ett enda statin som ett anticancer eftersom det kräver stora effekter och stora biverkningar.

Flera in vitro-studier och djurmodeller visar att kombinationen av statiner kan öka ackumuleringen av intracellulär kemoterapi så att effekterna av potentiering av kemoterapi uppstår. Administrering av en kombination av doxorubicin-statiner ökar potentialen för anti-cancereffekter genom ackumulering av doxorubicin i cancerceller, vilket orsakar risken för DNA-skada, hämning av proliferation och induktion av apoptos. statiner kan också skydda kardiotoxisk inducerad av doxorubicin om det ges förbehandling på möss. Med en mängd olika antitumörmekanismer samt de enorma fördelarna och potentiella tilläggen av statiner som kan tolereras väl, säkra och billiga. Hittills är dock effekterna av antiproliferationssynergi och induktion av apoptos kombination av simvastatin och doxorubicin hos LABC-patienter inte välkända. Denna studie syftar till att fastställa effektiviteten, tolerabiliteten och säkerheten av simvastatinkombination och CAF-kemoterapi som neo-avancerad terapi hos LABC-patienter. Användningen av denna kombination förväntas förbättra kliniska och patologiska svar samt kirurgiska marginaler samtidigt som den ger hjärtskyddande effekter, för att ge den bästa servicen med högt onkologiskt värde.

Metoder

1. Ämne och studiedesign Den här forskningen är en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning som genomfördes på Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital och Koja General Hospital från januari 2018 till september 2019. Berättigade patienter är patienter med grad IIIA till IIIC invasiv bröstcancer som är histologiskt bevisad. Totalt 60 LABC-patienter inkluderades i denna studie. Deltagarna fick en kombination av NACT CAF och Simvastatin (40 mg/dag) (n = 30) eller placebo (n = 30). Förutom att användas för att ställa en histopatologisk diagnos, togs prover med biopsi innan NACT, undersöktes för uttryck av HMG-CoA-reduktas (HMGCR) och P-glykoprotein (P-gp). Deltagarna utvärderades för det kliniska svaret efter 3 NACT-cykler. Om det ger ett fullständigt eller partiellt svar, kommer patienten att fortsätta till operation. Sedan kommer det postoperativa provet att granskas för ett patologiskt svar. Men om det är stabilt eller progressivt kommer patienten att få en 2nd line NACT.
2. Tumörbedömning Det primära resultatet var kliniskt svar medan det sekundära resultatet var det patologiska svaret, snittgräns, P-gp-uttryck, Hmgcr-uttryck och biverkningar. Analysen utfördes på populationen per protokoll. Klinisk responsbedömning använder WHO 1979 kriterier. Patologiska svar från tumörer utvärderas enligt Miller-Payne poängsystem. MPG-klassificering används för att utvärdera relevansen mellan patologiskt svar och kliniskt svar. Bedömningen av snittgränsen utförs med användning av histopatologiska vävnadssnitt beroende på tumörens kirurgiska marginaler på tumörens mediala, laterala, kraniala, kaudala och baslinjesidor; baserat på storleken på den nya tumören. Histopatologiska resultat kommer att avgöra om nivån är fri från tumören eller inte baserat på storleken på den nya tumören. Sjukdomsbedömning utförs genom utredning efter 3 NACT-cykler. Biverkningar utvärderades under behandlingen och i 7 dagar efter den sista behandlingsdosen och utvärderades med CTCAE 3.0.
3. Biomarkörbedömning Uppskattning av P-glykoprotein (Pgp) och Hmgcr-uttryck sågs i mikroskop från ett prov efter att en kärnbiopsi utförts innan kemoterapi påbörjades. P-gp-uttryck tolkades baserat på procentandelen p-glykoproteinpositiva celler i den totala cellpopulationen (låg = 0%, 1+ = 1-19% och 2+ = 20-100% positiva celler). Hmgcr-uttryck tolkas baserat på procentandelen Hmgcr-positiva celler i den totala cellpopulationen (negativa = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% positiva celler) ..
4. Statistisk analys Huvudresultaten i denna studie var kliniska svar baserade på WHO 1970 kriterier. ORR-värden i denna studie beräknades från förhållandet mellan antalet patienter som visade ett svar (komplett och partiellt) och det totala antalet patienter och analyserades med Pearson Chi-Square Test. Sekundära utfall i form av patologiska svar baserade på GMP och snittgränser analyserades med Fishers Exact Test. Bivariat analys av klinisk patologiska variabler och molekylärbiologi med det terapeutiska svaret med hjälp av kontinuitetskorrektionstestet och Fischers exakta test. Resultaten av den bivariata analysen med p> ​​0,25 utfördes multivariat analys med användning av Logistic Regression Test. Analysen utfördes med hjälp av en dator med programmet SPSS 23. Skillnader angavs vara meningsfulla och fick p-värden