A szimvasztatin hatás a neoadjuváns kemoterápiával kombinálva a klinikai válaszhoz és a tumormentes határhoz lokálisan előrehaladott emlőrák esetén

Háttér A neoadjuváns kemoterápia (NACT), amelyet műtét követ, ma már 50 évvel ezelőtti bevezetése óta standard terápia a helyi előrehaladott emlőrákban (LABC), és egyre gyakrabban alkalmazzák a korai stádiumú LABC betegeknél. Egyes RSCM-ben végzett NACT-vizsgálatok doxorubicin-alapú sémát alkalmaznak, amely 70-80%-os részleges választ ad, de nem igényel teljes választ sem klinikailag, sem patológiailag. A NACT válasz 80% volt, a teljes klinikai válasz pedig 36%. A NACT után kapott teljes kóros válasz egy helyettesítő marker prognózisa mind az általános, mind a betegségmentes túlélésre vonatkozóan a LABC-ben. A NACTis adásának célja a tumor reszekálhatóságának és a deeszkalációs műtétnek a növelése, valamint a mikrometasztázisok elpusztítása, ami növeli a beteg betegségmentességének hosszát és a várható élettartamot. A NACT utáni daganat zsugorodását okozó új tumorszegélyek használhatók műtéti szegélyként.

A doxorubicin alapú kemoterápia a leggyakrabban alkalmazott kemoterápia a NACT-ben, valamint bekerül a National Formulary első sorába. A mellékhatások azonban korlátozottak a gyógyszerrezisztencia mellékhatásaiban, amelyek kardiomiopátiát és szívelégtelenséget okozhatnak. A doxorubicin rezisztenciát befolyásoló egyik tényező az efflux pumpák, például a P-glikoprotein (P-gp) jelenléte a sejtfelszínen. Míg a toxicitás hatásai a reaktív oxigénfajták (ROS) képződése és a szabad gyökök jelenléte miatt jelentkeznek. A jelenleg olyan célzott terápiákkal, mint például az anti-HER-2-vel és a bevacizumabbal alkalmazott kemoterápia kombinációjának hatékonyságának javítására irányuló erőfeszítések, amelyek azonban elég magas toxicitásúak, drágák és nem szerepelnek a ForNas-ban. Hasonlóképpen néhány gyógyszer, amelyeket in vitro P-gp inhibitorként/módosítóként teszteltek, de a klinikai vizsgálatok során kudarcot vallottak a hatástalanság és a vesére és a szívre gyakorolt ​​nagyobb mellékhatások miatt. Néhány korábbi tanulmány megerősítette, hogy a szimvasztatin potenciális ABCB1/P-gp inhibitor.

A sztatinok a világon a legszélesebb körben használt antihiperkoleszterinémia a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (Hmgcr) gátlásán keresztül, amely enzim korlátozza a mevalonát-útvonal használatát, amely intracelluláris koleszterinként használható. A sztatinok pleiotróp hatásuk mellett daganatellenes hatással is rendelkeznek. Jelenleg a sztatinokat potenciális daganatellenes szerként engedélyezték, mert számos epidemiológiai tanulmány egyetértett a sztatinhasználat és az adjuváns kezelés utáni LABC kiújulásának kockázatának csökkentése közötti összefüggésben. Egyes preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a sztatinok különböző kísérleti modellekben csökkenthetik az emlőráksejtek proliferációját és apoptózist indukálhatnak. A műtét előtti "lehetőség ablak" klinikai vizsgálatok eredményei a LABC-n, hogy a sztatinok csökkentsék a tumorproliferációt és apoptózist indukálhassanak. Az RSCM jelentései szerint 40 mg szimvasztatint kapott 4 hétig neoadjuvánsként 53,3%-kal csökkenti a LABC proliferációs indexét és gátolja a LABC sejtek növekedését a Rho/Rock útvonalon keresztül. Bár a sztatinok daganatellenes aktivitásának több stúdióját is elvégezték, a sztatinok szerepe az onkológiában nem hozott kielégítő eredményeket vagy ellentmondásokat, és heterogén válaszokat ad a molekuláris azonosságtól és a tumor típusú rosszindulatúságtól függően. Egy klinikai előzetes vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy egyetlen sztatin beadása nem olyan hatékony, mint a rákellenes szer, mert nagy hatásokat és jelentős mellékhatásokat igényel.

Számos in vitro vizsgálat és állatmodell azt mutatja, hogy a sztatinok kombinációja növelheti a sejten belüli kemoterápia felhalmozódását, így a kemoterápia potencírozó hatásai jelentkeznek. A doxorubicin sztatinok kombinációjának beadása növeli a rákellenes hatások lehetőségét a doxorubicin rákos sejtekben történő felhalmozódása révén, ami a DNS-károsodás, a proliferáció gátlása és az apoptózis indukciója lehet. a sztatinok a doxorubicin által kiváltott kardiotoxikus hatást is megvédhetik, ha egerekben adják a kezelés előtt. Számos daganatellenes mechanizmussal, valamint a sztatinok óriási előnyeivel és potenciális hozzáadásával, amelyek jól tolerálhatók, biztonságosak és olcsók. A szimvasztatin és doxorubicin antiproliferációs szinergiájának és apoptózis-kombinációjának hatásai azonban mindeddig nem ismertek jól LABC betegekben. Ennek a vizsgálatnak a célja a szimvasztatin kombináció és a CAF kemoterápia, mint neo-advanced terápia hatékonyságának, tolerálhatóságának és biztonságosságának meghatározása LABC betegekben. E kombináció alkalmazása várhatóan javítja a klinikai és kóros válaszokat, valamint a műtéti határokat, miközben kardioprotektív hatást biztosít, így a legjobb szolgáltatást nyújtja magas onkológiai értékkel.

Mód

1. A téma és a vizsgálat felépítése Ez a kutatás egy kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, amelyet a Dr. Cipto Mangunkusumo Általános Kórházban és a Koja Általános Kórházban végeztek 2018 januárja és 2019 szeptembere között. A jogosult betegek IIIA–IIIC fokozatú invazív emlőrákban szenvedő betegek, amelyek szövettanilag igazolt. Összesen 60 LABC-beteg vett részt ebben a vizsgálatban. A résztvevők NACT CAF és szimvasztatin (40 mg/nap) (n = 30) vagy placebó (n = 30) kombinációját kapták. A kórszövettani diagnózis felállítása mellett biopsziával mintákat vettek a NACT előtt, és megvizsgálták a HMG-CoA reduktáz (HMGCR) és a P-glikoprotein (P-gp) expresszióját. A résztvevők klinikai válaszát 3 NACT ciklus után értékelték. Ha teljes vagy részleges választ ad, akkor a beteg műtétre kerül. Ezután a posztoperatív mintát felülvizsgálják a patológiás válasz szempontjából. Ha azonban stabil vagy progresszív, a beteg 2. vonalbeli NACT-t kap.
2. Tumorértékelés Az elsődleges eredmény a klinikai válasz, míg a másodlagos kimenetel a kóros válasz, a bemetszés határa, a P-gp expresszió, a Hmgcr expresszió és a mellékhatások voltak. Az elemzést protokollonként a populáción végeztük el. A klinikai válasz értékelése a WHO 1979-es kritériumait használja. A daganatok patológiás válaszait a Miller-Payne pontozási rendszer szerint értékelik. Az MPG osztályozás a kóros válasz és a klinikai válasz közötti relevanciát értékeli. A bemetszés határvonalának felmérése szövetpatológiai szövetmetszések segítségével történik, a daganat sebészeti széleitől függően a tumor mediális, laterális, koponya-, farok- és alapvonali oldalán; az új daganat mérete alapján. A kórszövettani eredmények az új daganat mérete alapján határozzák meg, hogy a szint tumormentes-e vagy sem. A betegség felmérése 3 NACT-ciklus utáni vizsgálattal történik. A mellékhatásokat a kezelés alatt és az utolsó kezelési adag után 7 napig értékelték, és a CTCAE 3.0 segítségével értékelték.
3. Biomarker értékelés A P-glikoprotein (Pgp) és a Hmgcr expressziójának becslését mikroszkóp alatt látták egy mintából, miután a kemoterápia megkezdése előtt magbiopsziát végeztek. A P-gp expresszióját a p-glikoprotein pozitív sejtek százalékos aránya alapján értelmeztük a teljes sejtpopulációban (alacsony = 0%, 1+ = 1-19%, és 2 + = 20-100% pozitív sejt). A Hmgcr expresszióját a Hmgcr pozitív sejtek százalékos aránya alapján értelmezzük a teljes sejtpopulációban (negatív = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% pozitív sejt) ..
4. Statisztikai elemzés A vizsgálat fő eredményei a WHO 1970-es kritériumai alapján kapott klinikai válaszok voltak. Ebben a vizsgálatban az ORR értékeket a (teljes és részleges) választ mutató betegek számának a betegek teljes számához viszonyított arányából számították ki, és a Pearson Chi-Square teszttel elemezték. A GMP és a bemetszés határain alapuló patológiás válaszok formájában jelentkező másodlagos eredményeket Fisher's Exact Test segítségével elemeztük. Klinikai patológiai változók és molekuláris biológia kétváltozós elemzése a terápiás válasszal a Continuity Correction Test és a Fischer-féle pontos teszt segítségével. A p> 0,25 kétváltozós analízis eredményeit többváltozós analízissel, Logisztikus Regressziós Teszttel végeztük. Az elemzést számítógép segítségével, az SPSS 23 programmal végeztük. A különbségeket értelmesnek nyilvánították, és p értékeket kaptunk