Účinek simvastatinu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií ke klinické odpovědi a beznádorové marži u lokálně pokročilého karcinomu prsu

Východiska Neoadjuvantní chemoterapie (NACT), po níž následuje chirurgický zákrok, je nyní standardní terapií u lokálního pokročilého karcinomu prsu (LABC), protože byla zavedena před 50 lety a stále více se používá u pacientek s LABC v časném stadiu. Některé studie NACT u RSCM používají režim založený na doxorubicinu, který poskytuje 70-80% částečnou odpověď, ale nevyžadují úplnou odpověď jak klinicky, tak patologicky. Odpověď NACT byla 80 % s kompletní klinickou odpovědí 36 %. Kompletní patologická odpověď získaná po NACT je prognózou náhradního markeru jak celkového, tak přežití bez onemocnění v LABC. Účelem podávání NACTis je zvýšit resekabilitu nádoru a deeskalační chirurgii a zabít mikrometastázy, což prodlouží dobu bez onemocnění a prodlouží očekávanou délku života pacienta. Nové okraje nádoru způsobující zmenšení nádoru po NACT mohou být použity jako chirurgické okraje.

Chemoterapie založená na doxorubicinu je nejčastěji podávanou chemoterapií pro NACT a také vstupuje do první řady Národního formuláře. Vedlejší účinky jsou však omezeny na vedlejší účinky lékové rezistence, které mohou způsobit kardiomyopatii a srdeční selhání. Jedním z faktorů, které ovlivňují rezistenci na doxorubicin, je přítomnost efluxních pump, jako je P-glykoprotein (P-gp) na buněčném povrchu. Zatímco účinky toxicity vznikají v důsledku tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) a přítomnosti volných radikálů. Snahy o zlepšení účinnosti kombinace chemoterapie, která se v současnosti používá s cílenými terapiemi, jako je anti-HER-2 a bevacizumab, mají však dostatečně vysokou toxicitu a jsou drahé a nejsou zahrnuty ve ForNas. Stejně tak některé léky, které byly testovány in vitro jako inhibitory/modifikátory P-gp, ale v klinických studiích neuspěly z důvodu neúčinnosti a větších vedlejších účinků na ledviny a srdce. Některé předchozí studie potvrdily, že simvastatin je potenciálním inhibitorem ABCB1 / P-gp.

Statiny jsou nejrozšířenější antihypercholesterolemií na světě, a to prostřednictvím inhibice 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym-A reduktázy (Hmgcr), což je enzym, který omezuje použití mevalonátové dráhy, kterou lze použít jako intracelulární cholesterol. Kromě pleiotropních účinků mají statiny také protinádorové účinky. V současné době byly statiny schváleny jako potenciální protinádorová látka, protože několik epidemiologických studií se shodlo na vztahu mezi užíváním statinů a snížením rizika recidivy LABC po adjuvantní léčbě. Některé preklinické studie ukazují, že statiny mohou snížit proliferaci buněk rakoviny prsu a indukovat apoptózu v různých experimentálních modelech. výsledky z předoperačních klinických studií "okna příležitosti" na LABC, takže statiny mohou snížit proliferaci nádoru a vyvolat apoptózu. Zprávy v RSCM podávají simvastatin 40 mg po dobu 4 týdnů pro neoadjuvantní léčbu, snižují proliferační index v LABC o 53,3 % a inhibují nárůst buněk LABC cestou Rho/Rock. Přestože bylo provedeno několik studií protinádorové aktivity statinů, úloha statinů v onkologii nepřinesla uspokojivé výsledky ani kontroverze a poskytuje heterogenní odpovědi v závislosti na molekulární identitě a malignitě typu nádoru. Výsledky předběžné klinické studie ukazují, že podávání jediného statinu není tak účinné jako protirakovinné, protože vyžaduje velké účinky a velké vedlejší účinky.

Několik studií in vitro a zvířecích modelů ukazuje, že kombinace statinů může zvýšit akumulaci intracelulární chemoterapie, takže se projeví účinky potenciace chemoterapie. Podávání kombinace doxorubicin statinů zvyšuje potenciál protirakovinných účinků prostřednictvím akumulace doxorubicinu v rakovinných buňkách, což způsobuje možnost poškození DNA, inhibici proliferace a indukci apoptózy. statiny mohou také chránit kardiotoxicitu vyvolanou doxorubicinem, pokud je podáván myším před léčbou. S řadou protinádorových mechanismů a také s obrovskými přínosy a potenciálním přidáním statinů, které mohou být dobře tolerovány, jsou bezpečné a levné. Dosud však účinky antiproliferační synergie a indukce apoptózy kombinace simvastatinu a doxorubicinu u pacientů s LABC nejsou dobře známy. Tato studie si klade za cíl stanovit účinnost, snášenlivost a bezpečnost kombinace simvastatinu a chemoterapie CAF jako neo-pokročilé terapie u pacientů s LABC. Očekává se, že použití této kombinace zlepší klinické a patologické odezvy i chirurgické okraje při současném zajištění kardioprotektivních účinků, aby byla zajištěna nejlepší služba s vysokou onkologickou hodnotou.

Metody

1. Předmět a design studie Tento výzkum je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie provedená ve Všeobecné nemocnici Dr. Cipto Mangunkusumo a Všeobecné nemocnici Koja od ledna 2018 do září 2019. Vhodné pacientky jsou pacientky s histologicky prokázaným invazivním karcinomem prsu IIIA až IIIC stupně. Do této studie bylo zahrnuto celkem 60 pacientů s LABC. Účastníci dostávali kombinaci NACT CAF a simvastatinu (40 mg/den) (n = 30) nebo placebo (n = 30). Kromě použití pro stanovení histopatologické diagnózy byly vzorky před NACT odebrány biopsií, vyšetřeny na expresi HMG-CoA reduktázy (HMGCR) a P-glykoproteinu (P-gp). U účastníků byla hodnocena klinická odpověď po 3 cyklech NACT. Pokud poskytne úplnou nebo částečnou odpověď, pacient přistoupí k operaci. Poté bude pooperační vzorek zkontrolován na patologickou odpověď. Pokud je však stabilní nebo progresivní, bude pacientovi podán NACT 2. linie.
2. Hodnocení nádoru Primárním výsledkem byla klinická odpověď, zatímco sekundárním výsledkem byla patologická odpověď, hranice řezu, exprese P-gp, exprese Hmgcr a vedlejší účinky. Analýza byla provedena na populaci podle protokolu. Hodnocení klinické odpovědi využívá kritéria WHO 1979. Patologické odpovědi nádorů jsou hodnoceny podle Miller-Payne skórovacího systému. Klasifikace MPG se používá k hodnocení relevance mezi patologickou odpovědí a klinickou odpovědí. Hodnocení hranice incize se provádí pomocí histopatologických tkáňových incizí v závislosti na chirurgických okrajích tumoru na mediální, laterální, kraniální, kaudální a základní straně tumoru; na základě velikosti nového nádoru. Histopatologické výsledky určí, zda hladina je bez nádoru nebo ne, na základě velikosti nového nádoru. Hodnocení onemocnění se provádí vyšetřením po 3 cyklech NACT. Vedlejší účinky byly hodnoceny během léčby a po dobu 7 dnů po poslední léčebné dávce a hodnoceny pomocí CTCAE 3.0.
3. Hodnocení biomarkerů Odhad exprese P-glykoproteinu (Pgp) a Hmgcr byl pozorován pod mikroskopem ze vzorku po provedení biopsie jádra před zahájením chemoterapie. Exprese P-gp byla interpretována na základě procenta buněk pozitivních na p-glykoprotein v celkové buněčné populaci (nízká = 0 %, 1+ = 1-19 % a 2+ = 20-100 % pozitivních buněk). Exprese Hmgcr je interpretována na základě procenta Hmgcr pozitivních buněk v celkové buněčné populaci (negativní = 0 %, 1+ = 1-10 %, 2+ = 11-50 %, 3+ => 51-100 % pozitivních buněk) ..
4. Statistická analýza Hlavními výsledky této studie byly klinické odpovědi založené na kritériích WHO 1970. Hodnoty ORR v této studii byly vypočteny z poměru počtu pacientů, kteří vykazovali odpověď (úplnou a částečnou) k celkovému počtu pacientů, a byly analyzovány pomocí Pearsonova Chi-Square testu. Sekundární výsledky ve formě patologických odpovědí na základě GMP a hranic řezů byly analyzovány pomocí Fisherova exaktního testu. Bivariační analýza klinickopatologických proměnných a molekulární biologie s terapeutickou odpovědí pomocí testu korekce kontinuity a Fischerova exaktního testu. Výsledky bivariační analýzy s p> 0,25 byly provedeny multivariační analýzou pomocí Logistic Regression Test. Analýza byla provedena pomocí počítače pomocí programu SPSS 23. Rozdíly byly označeny jako smysluplné a získaly se hodnoty p