Efeito da sinvastatina em combinação com quimioterapia neoadjuvante para resposta clínica e margem livre de tumor em câncer de mama localmente avançado

Antecedentes A quimioterapia neoadjuvante (NACT), seguida de cirurgia, é agora uma terapia padrão no câncer de mama avançado local (LABC), desde que foi introduzida há 50 anos, sendo cada vez mais usada em pacientes com LABC em estágio inicial. Alguns estudos NACT em RSCM usam um regime baseado em doxorrubicina, dando uma resposta parcial de 70-80%, mas não requerem uma resposta completa tanto clínica quanto patologicamente. A resposta NACT foi de 80% com uma resposta clínica completa de 36%. A resposta patológica completa obtida após o NACT é o prognóstico de um marcador de substituição tanto na sobrevida global quanto na sobrevida livre de doença no LABC. O objetivo de administrar o NACT é aumentar a ressecabilidade do tumor e a cirurgia de desescalonamento e matar micrometástases, o que aumentará o tempo livre de doença e a expectativa de vida do paciente. As novas margens tumorais que causam o encolhimento do tumor pós-NACT podem ser usadas como margens cirúrgicas.

A quimioterapia à base de doxorrubicina é a quimioterapia mais comumente administrada para NACT, além de entrar na primeira linha do Formulário Nacional. No entanto, os efeitos colaterais são limitados a partir de efeitos colaterais de resistência a medicamentos que podem causar cardiomiopatia e insuficiência cardíaca. Um dos fatores que influenciam a resistência à doxorrubicina é a presença de bombas de efluxo como a glicoproteína-P (P-gp) na superfície celular. Enquanto os efeitos de toxicidade surgem devido à formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e à presença de radicais livres. Esforços para melhorar a eficácia da combinação de quimioterapia atualmente em uso com terapias direcionadas, como anti-HER-2 e bevacizumabe, mas têm toxicidade alta o suficiente e são caros e não incluídos no ForNas. Da mesma forma, alguns medicamentos que foram testados in vitro como inibidores/modificadores da P-gp, mas falharam em ensaios clínicos devido à ineficácia e maiores efeitos colaterais nos rins e no coração. Alguns estudos anteriores confirmaram que a sinvastatina é um potencial inibidor de ABCB1/P-gp.

As estatinas são os anti-hipercolesterolemia mais utilizados no mundo, através da inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A redutase (Hmgcr) que é uma enzima que limita o uso da via do mevalonato que pode ser utilizado como colesterol intracelular. Além de terem efeitos pleiotrópicos, as estatinas também têm efeitos antitumorais. Neste momento, as estatinas receberam aprovação como um potencial agente antitumoral porque vários estudos epidemiológicos concordaram com a relação entre o uso de estatina e a redução do risco de recorrência de LABC após terapia adjuvante. Alguns estudos pré-clínicos mostram que as estatinas podem diminuir a proliferação de células de câncer de mama e induzir a apoptose em vários modelos experimentais. resultados de ensaios clínicos de "janela de oportunidade" pré-operatórios em LABC para que as estatinas possam reduzir a proliferação tumoral e induzir a apoptose. Relatos no RSCM obtêm sinvastatina 40 mg por 4 semanas para neoadjuvante reduzem o índice de proliferação no LABC em 53,3% e inibem o aumento de células LABC pela via Rho/Rock. Embora vários estudos de atividade antitumoral das estatinas tenham sido realizados, o papel das estatinas na oncologia não tem produzido resultados satisfatórios ou controvérsias e fornece respostas heterogêneas dependendo da identidade molecular e do tipo de malignidade do tumor. Os resultados de um estudo clínico preliminar indicam que dar uma única estatina não é tão eficaz quanto um anti-câncer porque requer grandes efeitos e grandes efeitos colaterais.

Vários estudos in vitro e modelos animais mostram que a combinação de estatinas pode aumentar o acúmulo de quimioterápicos intracelulares de modo que surjam os efeitos de potencialização dos quimioterápicos. A administração de uma combinação de estatinas de doxorrubicina aumenta o potencial de efeitos anticâncer através do acúmulo de doxorrubicina nas células cancerígenas, causando o potencial de dano ao DNA, inibição da proliferação e indução de apoptose. as estatinas também podem proteger a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina se esta for administrada antes da terapia em camundongos. Com uma variedade de mecanismos antitumorais, bem como os enormes benefícios e potencial adição de estatinas que podem ser bem toleradas, seguras e baratas. No entanto, até agora, os efeitos da sinergia antiproliferativa e indução da combinação de apoptose de sinvastatina e doxorrubicina em pacientes com LABC não são bem conhecidos. Este estudo tem como objetivo determinar a eficácia, tolerabilidade e segurança da combinação de sinvastatina e quimioterapia CAF como terapia neo-avançada em pacientes com LABC. Espera-se que o uso dessa combinação melhore as respostas clínicas e patológicas, bem como as margens cirúrgicas, proporcionando efeitos de cardioproteção, de modo a fornecer o melhor serviço com alto valor oncológico.

Métodos

1. Sujeito e desenho do estudo Esta pesquisa é um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, conduzido no Hospital Geral Dr. Cipto Mangunkusumo e no Hospital Geral Koja de janeiro de 2018 a setembro de 2019. Os pacientes elegíveis são pacientes com câncer de mama invasivo grau IIIA a IIIC comprovado histologicamente. Um total de 60 pacientes LABC foram incluídos neste estudo. Os participantes receberam uma combinação de NACT CAF e Sinvastatina (40 mg/dia) (n = 30) ou placebo (n = 30). Além de servir para o diagnóstico histopatológico, amostras foram colhidas por biópsia antes do NACT, examinadas para a expressão de HMG-CoA Redutase (HMGCR) e glicoproteína-P (P-gp). Os participantes foram avaliados quanto à resposta clínica após 3 ciclos NACT. Se der uma resposta completa ou parcial, o paciente irá para a cirurgia. Então, o espécime pós-operatório será revisado para uma resposta patológica. No entanto, se for estável ou progressivo, o paciente receberá um NACT de 2ª linha.
2. Avaliação do tumor O desfecho primário foi a resposta clínica, enquanto o desfecho secundário foi a resposta patológica, limite da incisão, expressão de P-gp, expressão de Hmgcr e efeitos colaterais. A análise foi realizada na população por protocolo. A avaliação da resposta clínica usa os critérios de 1979 da OMS. As respostas patológicas dos tumores são avaliadas de acordo com o sistema de pontuação Miller-Payne. A classificação MPG é usada para avaliar a relevância entre a resposta patológica e a resposta clínica. A avaliação dos limites da incisão é realizada usando incisões teciduais histopatológicas dependendo das margens cirúrgicas do tumor nos lados medial, lateral, cranial, caudal e basal do tumor; com base no tamanho do novo tumor. Os resultados histopatológicos determinarão se o nível está livre do tumor ou não com base no tamanho do novo tumor. A avaliação da doença é realizada por investigação após 3 ciclos NACT. Os efeitos colaterais foram avaliados durante o tratamento e por 7 dias após a última dose de tratamento e avaliados usando CTCAE 3.0.
3. Avaliação de biomarcadores A estimativa da expressão de glicoproteína P (Pgp) e Hmgcr foi observada ao microscópio a partir de uma amostra após a realização de uma biópsia central antes do início da quimioterapia. A expressão de P-gp foi interpretada com base na porcentagem de células positivas para p-glicoproteína na população total de células (baixo = 0%, 1+ = 1-19% e 2 + = 20-100% de células positivas). A expressão de Hmgcr é interpretada com base na porcentagem de células positivas para Hmgcr na população total de células (negativo = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% de células positivas) ..
4. Análise estatística Os principais resultados deste estudo foram as respostas clínicas com base nos critérios de 1970 da OMS. Os valores de ORR neste estudo foram calculados a partir da razão do número de pacientes que apresentaram resposta (completa e parcial) sobre o número total de pacientes e foram analisados ​​por meio do Teste Qui-quadrado de Pearson. Resultados secundários na forma de respostas patológicas com base em GMP e limites de incisão foram analisados ​​usando o Teste Exato de Fisher. Análise bivariada das variáveis ​​clinicopatológicas e da biologia molecular com a resposta terapêutica utilizando o Teste de Correção de Continuidade e o Teste Exato de Fischer. Os resultados da análise bivariada com p> 0,25 foram submetidos à análise multivariada por meio do Teste de Regressão Logística. A análise foi realizada com o auxílio de um computador utilizando o programa SPSS 23. As diferenças foram consideradas significativas e obtiveram valores de p