Effetto della simvastatina in combinazione con chemioterapia neoadiuvante per la risposta clinica e il margine libero da tumore nel carcinoma mammario localmente avanzato

Contesto La chemioterapia neoadiuvante (NACT) seguita dalla chirurgia è ora una terapia standard nel carcinoma mammario avanzato locale (LABC) da quando è stata introdotta 50 anni fa, sempre più utilizzata nei pazienti con LABC in fase iniziale. Alcuni studi NACT in RSCM utilizzano un regime a base di doxorubicina, fornendo una risposta parziale del 70-80%, ma non richiedono una risposta completa sia clinicamente che patologicamente. La risposta NACT è stata dell'80% con una risposta clinica completa del 36%. La risposta patologica completa ottenuta dopo NACT è la prognosi di un marker di sostituzione sia globale che di sopravvivenza libera da malattia nel LABC. Lo scopo di somministrare NACT è aumentare la resecabilità del tumore e la chirurgia di de-escalation e uccidere le micrometastasi che aumenteranno la durata della vita libera da malattia e l'aspettativa di vita del paziente. I nuovi margini del tumore che causano il restringimento del tumore post-NACT possono essere utilizzati come margini chirurgici.

La chemioterapia a base di doxorubicina è la chemioterapia più comunemente somministrata per NACT, oltre a entrare nella prima riga del Formulario nazionale. Tuttavia, gli effetti collaterali sono limitati dagli effetti collaterali della resistenza ai farmaci che possono causare cardiomiopatia e insufficienza cardiaca. Uno dei fattori che influenzano la resistenza alla doxorubicina è la presenza di pompe di efflusso come la glicoproteina P (P-gp) sulla superficie cellulare. Mentre gli effetti della tossicità sorgono a causa della formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e della presenza di radicali liberi. Gli sforzi per migliorare l'efficacia della combinazione di chemioterapia attualmente in uso con terapie mirate come anti-HER-2 e bevacizumab, ma hanno una tossicità sufficientemente elevata e sono costosi e non inclusi in ForNas. Allo stesso modo, alcuni farmaci che sono stati testati in vitro come inibitori/modificatori della P-gp, ma hanno fallito negli studi clinici a causa dell'inefficacia e dei maggiori effetti collaterali sui reni e sul cuore. Alcuni studi precedenti hanno confermato che la simvastatina è un potenziale inibitore ABCB1/P-gp.

Le statine sono l'anti-ipercolesterolemia più utilizzato al mondo, attraverso l'inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima-A reduttasi (Hmgcr) che è un enzima che limita l'uso della via del mevalonato che può essere utilizzato come colesterolo intracellulare. Oltre ad avere effetti pleiotropici, le statine hanno anche effetti antitumorali. In questo momento, le statine hanno ricevuto l'approvazione come potenziale agente antitumorale perché diversi studi epidemiologici hanno concordato sulla relazione tra l'uso di statine e la riduzione del rischio di recidiva di LABC dopo la terapia adiuvante. Alcuni studi preclinici mostrano che le statine possono ridurre la proliferazione delle cellule del cancro al seno e indurre l'apoptosi in vari modelli sperimentali. risultati di studi clinici preoperatori "finestra di opportunità" su LABC in modo che le statine possano ridurre la proliferazione tumorale e indurre l'apoptosi. I rapporti nell'RSCM ottengono simvastatina 40 mg per 4 settimane per neoadiuvante riducono l'indice di proliferazione nei LABC del 53,3% e inibiscono l'aumento delle cellule LABC attraverso la via Rho / Rock. Sebbene siano stati condotti diversi studi sull'attività antitumorale delle statine, il ruolo delle statine in oncologia non ha prodotto risultati soddisfacenti o controversie e fornisce risposte eterogenee a seconda dell'identità molecolare e del tipo di tumore maligno. I risultati di uno studio clinico preliminare indicano che la somministrazione di una singola statina non è efficace quanto un antitumorale perché richiede grandi effetti e grandi effetti collaterali.

Diversi studi in vitro e modelli animali mostrano che la combinazione di statine può aumentare l'accumulo di chemioterapia intracellulare in modo che si manifestino gli effetti del potenziamento della chemioterapia. La somministrazione di una combinazione di statine doxorubicina aumenta il potenziale di effetti antitumorali attraverso l'accumulo di doxorubicina nelle cellule tumorali, causando il potenziale danno al DNA, l'inibizione della proliferazione e l'induzione dell'apoptosi. le statine possono anche proteggere la cardiotossicità indotta dalla doxorubicina se viene somministrata prima della terapia nei topi. Con una varietà di meccanismi antitumorali, nonché gli enormi benefici e la potenziale aggiunta di statine che possono essere ben tollerate, sicure e poco costose. Tuttavia, fino ad ora gli effetti della sinergia antiproliferativa e dell'induzione dell'apoptosi della combinazione di simvastatina e doxorubicina nei pazienti con LABC non sono ben noti. Questo studio mira a determinare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della combinazione di simvastatina e della chemioterapia CAF come terapia neo-avanzata nei pazienti con LABC. Si prevede che l'uso di questa combinazione migliorerà le risposte cliniche e patologiche nonché i margini chirurgici fornendo al contempo effetti di cardioprotezione, in modo da fornire il miglior servizio ad alto valore oncologico.

Metodi

1. Soggetto e disegno dello studio Questa ricerca è uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, condotto presso il Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital e il Koja General Hospital da gennaio 2018 a settembre 2019. Le pazienti idonee sono pazienti con carcinoma mammario invasivo di grado da IIIA a IIIC istologicamente provato. In questo studio sono stati inclusi un totale di 60 pazienti LABC. I partecipanti hanno ricevuto una combinazione di NACT CAF e Simvastatina (40 mg/die) (n = 30) o placebo (n = 30). Oltre ad essere utilizzati per fare una diagnosi istopatologica, i campioni sono stati prelevati mediante biopsia prima del NACT, esaminati per l'espressione di HMG-CoA reduttasi (HMGCR) e P-glicoproteina (P-gp). I partecipanti sono stati valutati per la risposta clinica dopo 3 cicli NACT. Se fornisce una risposta completa o parziale, il paziente procederà all'intervento chirurgico. Quindi, il campione postoperatorio verrà esaminato per una risposta patologica. Tuttavia, se è stabile o progressivo, al paziente verrà somministrato un NACT di 2a linea.
2. Valutazione del tumore L'esito primario era la risposta clinica, mentre l'esito secondario era la risposta patologica, il confine dell'incisione, l'espressione di P-gp, l'espressione di Hmgcr e gli effetti collaterali. L'analisi è stata eseguita sulla popolazione per protocollo. La valutazione della risposta clinica utilizza i criteri dell'OMS del 1979. Le risposte patologiche dei tumori sono valutate secondo il sistema di punteggio Miller-Payne. La classificazione MPG viene utilizzata per valutare la rilevanza tra risposta patologica e risposta clinica. La valutazione del confine dell'incisione viene eseguita utilizzando incisioni tissutali istopatologiche a seconda dei margini chirurgici del tumore sui lati mediale, laterale, craniale, caudale e basale del tumore; in base alle dimensioni del nuovo tumore. I risultati istopatologici determineranno se il livello è libero dal tumore o meno in base alle dimensioni del nuovo tumore. La valutazione della malattia viene effettuata mediante indagine dopo 3 cicli NACT. Gli effetti collaterali sono stati valutati durante il trattamento e per 7 giorni dopo l'ultima dose di trattamento e valutati utilizzando CTCAE 3.0.
3. Valutazione dei biomarcatori La stima dell'espressione della glicoproteina P (Pgp) e dell'Hmgcr è stata osservata al microscopio da un campione dopo che è stata eseguita una biopsia del nucleo prima di iniziare la chemioterapia. L'espressione di P-gp è stata interpretata in base alla percentuale di cellule positive alla glicoproteina p nella popolazione cellulare totale (basso = 0%, 1+ = 1-19% e 2 + = 20-100% di cellule positive). L'espressione di Hmgcr viene interpretata in base alla percentuale di cellule positive per Hmgcr nella popolazione cellulare totale (negativo = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% di cellule positive) ..
4. Analisi statistica I principali risultati di questo studio sono state le risposte cliniche basate sui criteri dell'OMS del 1970. I valori ORR in questo studio sono stati calcolati dal rapporto tra il numero di pazienti che hanno mostrato una risposta (completa e parziale) rispetto al numero totale di pazienti e sono stati analizzati utilizzando il test del chi quadrato di Pearson. Gli esiti secondari sotto forma di risposte patologiche basate su GMP e confini di incisione sono stati analizzati utilizzando il test esatto di Fisher. Analisi bivariata delle variabili clinicopatologiche e di biologia molecolare con la risposta terapeutica mediante il Continuity Correction Test e il Fischer's Exact Test. I risultati dell'analisi bivariata con p> 0,25 sono stati eseguiti analisi multivariata utilizzando il test di regressione logistica. L'analisi è stata eseguita con l'ausilio di un computer utilizzando il programma SPSS 23. Le differenze sono state dichiarate significative e si sono ottenuti valori p