Wpływ symwastatyny w połączeniu z chemioterapią neoadjuwantową na odpowiedź kliniczną i margines wolny od guza w miejscowo zaawansowanym raku piersi

Wstęp Chemioterapia neoadjuwantowa (NACT), po której następuje operacja, jest obecnie standardową terapią miejscowego zaawansowanego raka piersi (LABC), odkąd została wprowadzona 50 lat temu i jest coraz częściej stosowana u chorych na LABC we wczesnym stadium. Niektóre badania NACT w RSCM wykorzystują schemat oparty na doksorubicynie, dając 70-80% częściowej odpowiedzi, ale nie wymagają pełnej odpowiedzi zarówno klinicznej, jak i patologicznej. Odpowiedź NACT wyniosła 80%, a całkowita odpowiedź kliniczna 36%. Całkowita odpowiedź patologiczna uzyskana po NACT jest prognozą zastępczego markera zarówno całkowitego, jak i wolnego od choroby przeżycia w LABC. Celem podania NACT jest zwiększenie resekcyjności guza i chirurgii deeskalacji oraz zabicie mikroprzerzutów, co wydłuży czas wolny od choroby i wydłuży oczekiwaną długość życia pacjenta. Nowe marginesy guza powodujące kurczenie się guza po NACT można wykorzystać jako marginesy chirurgiczne.

Chemioterapia oparta na doksorubicynie jest najczęściej stosowaną chemioterapią w przypadku NACT, a także wchodzi do pierwszej linii National Formulary. Jednak skutki uboczne są ograniczone do skutków ubocznych lekooporności, które mogą powodować kardiomiopatię i niewydolność serca. Jednym z czynników wpływających na oporność na doksorubicynę jest obecność na powierzchni komórki pomp wypływowych, takich jak P-glikoproteina (P-gp). Natomiast skutki toksyczności powstają w wyniku powstawania reaktywnych form tlenu (ROS) oraz obecności wolnych rodników. Wysiłki mające na celu poprawę skuteczności kombinacji chemioterapii stosowanej obecnie z terapiami celowanymi, takimi jak anty-HER-2 i bewacyzumab, ale mają wystarczająco wysoką toksyczność i są drogie i nie są uwzględnione w ForNas. Podobnie, niektóre leki, które były testowane in vitro jako inhibitory/modyfikatory P-gp, ale nie powiodły się w badaniach klinicznych z powodu nieskuteczności i większych skutków ubocznych dla nerek i serca. Niektóre wcześniejsze badania potwierdziły, że symwastatyna jest potencjalnym inhibitorem ABCB1/P-gp.

Statyny są najczęściej stosowanymi na świecie lekami przeciwhipercholesterolemicznymi, poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu-A (Hmgcr), która jest enzymem ograniczającym wykorzystanie szlaku mewalonianu, który może być wykorzystywany jako cholesterol wewnątrzkomórkowy. Oprócz działania plejotropowego, statyny mają również działanie przeciwnowotworowe. W tym czasie statyny zostały zatwierdzone jako potencjalny środek przeciwnowotworowy, ponieważ kilka badań epidemiologicznych potwierdziło związek między stosowaniem statyn a zmniejszeniem ryzyka nawrotu LABC po terapii adjuwantowej. Niektóre badania przedkliniczne pokazują, że statyny mogą zmniejszać proliferację komórek raka piersi i indukować apoptozę w różnych modelach eksperymentalnych. wynika z przedoperacyjnych badań klinicznych „okna możliwości” dotyczących LABC, tak aby statyny mogły zmniejszać proliferację guza i indukować apoptozę. Raporty w RSCM dostają symwastatynę 40 mg przez 4 tygodnie jako neoadjuwant, zmniejszają wskaźnik proliferacji w LABC o 53,3% i hamują wzrost komórek LABC poprzez szlak Rho/Rock. Chociaż przeprowadzono kilka studiów nad aktywnością przeciwnowotworową statyn, rola statyn w onkologii nie przyniosła zadowalających wyników ani kontrowersji i zapewnia heterogenne odpowiedzi w zależności od tożsamości molekularnej i typu złośliwości nowotworu. Wyniki wstępnego badania klinicznego wskazują, że podawanie pojedynczej statyny nie jest tak skuteczne jak lek przeciwnowotworowy, ponieważ wymaga dużych efektów i dużych skutków ubocznych.

Kilka badań in vitro i modeli zwierzęcych pokazuje, że połączenie statyn może zwiększać akumulację chemioterapii wewnątrzkomórkowej, tak że pojawiają się efekty wzmocnienia chemioterapii. Podawanie kombinacji statyn doksorubicyny zwiększa potencjał działania przeciwnowotworowego poprzez gromadzenie się doksorubicyny w komórkach nowotworowych, powodując potencjalne uszkodzenie DNA, hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy. statyny mogą również chronić przed kardiotoksycznością wywołaną przez doksorubicynę, jeśli jest ona podawana myszom przed terapią. Dzięki różnorodnym mechanizmom przeciwnowotworowym, a także ogromnym korzyściom i potencjalnemu dodatkowi statyn, które mogą być dobrze tolerowane, bezpieczne i niedrogie. Jednak do tej pory efekty synergii antyproliferacyjnej i indukcji apoptozy kombinacji symwastatyny i doksorubicyny u pacjentów z LABC nie są dobrze poznane. Niniejsze badanie ma na celu określenie skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa skojarzenia symwastatyny i chemioterapii CAF jako terapii neo-zaawansowanej u pacjentów z LABC. Oczekuje się, że zastosowanie tej kombinacji poprawi odpowiedź kliniczną i patologiczną oraz marginesy chirurgiczne, zapewniając jednocześnie działanie kardioprotekcyjne, tak aby zapewnić najlepszą usługę o wysokiej wartości onkologicznej.

Metody

1. Temat i projekt badania To badanie jest kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w szpitalu Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital i Koja General Hospital od stycznia 2018 r. do września 2019 r. Kwalifikujący się pacjenci to pacjenci z inwazyjnym rakiem piersi stopnia IIIA do IIIC, który został potwierdzony histologicznie. Do badania włączono łącznie 60 pacjentów z LABC. Uczestnicy otrzymywali kombinację NACT CAF i symwastatyny (40 mg/dzień) (n = 30) lub placebo (n = 30). Oprócz wykorzystania do postawienia diagnozy histopatologicznej, próbki pobrano za pomocą biopsji przed NACT, zbadano pod kątem ekspresji reduktazy HMG-CoA (HMGCR) i glikoproteiny P (P-gp). Uczestnicy byli oceniani pod kątem odpowiedzi klinicznej po 3 cyklach NACT. Jeśli daje całkowitą lub częściową odpowiedź, pacjent przechodzi do operacji. Następnie próbka pooperacyjna zostanie poddana przeglądowi pod kątem odpowiedzi patologicznej. Jeśli jednak jest stabilny lub postępujący, pacjent otrzyma NACT drugiej linii.
2. Ocena guza Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź kliniczna, natomiast drugorzędowym punktem końcowym była odpowiedź patologiczna, granica nacięcia, ekspresja P-gp, ekspresja Hmgcr i działania niepożądane. Analizę przeprowadzono na populacji według protokołu. Ocena odpowiedzi klinicznej opiera się na kryteriach WHO z 1979 r. Patologiczne odpowiedzi guzów ocenia się zgodnie z systemem punktacji Millera-Payne'a. Klasyfikacja MPG służy do oceny związku między odpowiedzią patologiczną a odpowiedzią kliniczną. Ocenę granicy nacięcia przeprowadza się za pomocą nacięć histopatologicznych tkanek w zależności od marginesów chirurgicznych guza po stronie przyśrodkowej, bocznej, czaszkowej, ogonowej i wyjściowej guza; na podstawie rozmiaru nowego guza. Wyniki histopatologiczne określą, czy poziom jest wolny od guza, czy nie, na podstawie wielkości nowego guza. Ocenę choroby przeprowadza się przez badanie po 3 cyklach NACT. Działania niepożądane oceniano w trakcie leczenia i przez 7 dni po ostatniej dawce leczniczej oraz oceniano za pomocą CTCAE 3.0.
3. Ocena biomarkerów Ocenę ekspresji P-glikoproteiny (Pgp) i Hmgcr obserwowano pod mikroskopem z próbki po wykonaniu biopsji gruboigłowej przed rozpoczęciem chemioterapii. Ekspresję P-gp zinterpretowano na podstawie odsetka komórek dodatnich pod względem glikoproteiny p w całej populacji komórek (niski = 0%, 1+ = 1-19% i 2+ = 20-100% komórek dodatnich). Ekspresja Hmgcr jest interpretowana na podstawie odsetka komórek Hmgcr dodatnich w całej populacji komórek (ujemne = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% komórek dodatnich) ..
4. Analiza statystyczna Głównymi wynikami tego badania były odpowiedzi kliniczne oparte na kryteriach WHO z 1970 r. Wartości ORR w tym badaniu obliczono ze stosunku liczby pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (całkowita i częściowa) do całkowitej liczby pacjentów i przeanalizowano za pomocą testu Pearsona Chi-Square. Wtórne wyniki w postaci odpowiedzi patologicznych w oparciu o GMP i granice nacięć analizowano za pomocą dokładnego testu Fishera. Dwuwymiarowa analiza zmiennych kliniczno-patologicznych i biologii molekularnej z odpowiedzią terapeutyczną za pomocą testu korekcji ciągłości i dokładnego testu Fischera. Wyniki analizy dwuwymiarowej z p > 0,25 przeprowadzono w analizie wieloczynnikowej przy użyciu Testu Regresji Logistycznej. Analizę przeprowadzono za pomocą komputera z programem SPSS 23. Stwierdzono, że różnice są znaczące i uzyskano wartości p