局所進行乳癌における臨床反応および無腫瘍マージンに対するネオアジュバント化学療法と組み合わせたシンバスタチンの効果

背景 術前補助化学療法 (NACT) とそれに続く手術は、50 年前に導入されて以来、現在では局所進行乳癌 (LABC) の標準療法であり、初期の LABC 患者でますます使用されています。 RSCM の一部の NACT 研究では、ドキソルビシン ベースのレジメンを使用して 70 ～ 80% の部分奏効が得られますが、臨床的および病理学的に完全な奏効は必要ありません。 NACT の反応は 80% で、完全な臨床反応は 36% でした。 NACT 後に得られる完全な病理学的反応は、LABC における全生存期間と無病生存期間の両方の置換マーカーの予後です。 NACT を投与する目的は、腫瘍の切除可能性と拡大縮小手術を増加させ、無病期間と患者の余命を延ばす微小転移を殺すことです。 NACT 後の腫瘍縮小を引き起こす新しい腫瘍縁は、手術縁として使用できます。

ドキソルビシンベースの化学療法は、NACT に対して最も一般的に行われる化学療法であり、国民医薬品集の最初の行に含まれています。 ただし、心筋症や心不全を引き起こす可能性のある薬剤耐性の副作用から、副作用は限られています。 ドキソルビシン耐性に影響を与える要因の 1 つは、細胞表面上の P-糖タンパク質 (P-gp) などの排出ポンプの存在です。 活性酸素種（ROS）の形成とフリーラジカルの存在により、毒性の影響が生じます。 抗 HER-2 やベバシズマブなどの標的療法と現在使用されている化学療法の併用の有効性を改善する取り組みは、十分に高い毒性があり、高価であり、ForNas には含まれていません。 同様に、P-gp阻害剤/修飾剤としてin vitroで試験されたが、効果がなく、腎臓や心臓への副作用が大きいために臨床試験に失敗したいくつかの薬物. いくつかの以前の研究では、シンバスタチンが潜在的な ABCB1 / P-gp 阻害剤であることが確認されています。

スタチンは、細胞内コレステロールとして使用できるメバロン酸経路の使用を制限する酵素である 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A レダクターゼ (Hmgcr) を阻害することにより、世界で最も広く使用されている抗高コレステロール血症です。 多面的な効果があることに加えて、スタチンには抗腫瘍効果もあります。 現時点では、スタチンの使用と補助療法後の LABC の再発リスクの低減との関係についていくつかの疫学研究が一致しているため、スタチンは潜在的な抗腫瘍剤として承認されています。 いくつかの前臨床研究では、スタチンが乳癌細胞の増殖を減少させ、さまざまな実験モデルでアポトーシスを誘導できることが示されています。 スタチンが腫瘍増殖を減少させ、アポトーシスを誘導できるように、LABC に関する術前の「機会の窓」臨床試験の結果です。 RSCM の報告では、ネオアジュバントとしてシンバスタチン 40 mg を 4 週間投与すると、LABC の増殖指数が 53.3% 減少し、Rho / Rock 経路を介して LABC 細胞の増加が抑制されます。 スタチン抗腫瘍活性のいくつかのスタジオが実施されていますが、腫瘍学におけるスタチンの役割は満足のいく結果や論争をもたらしておらず、分子の同一性と腫瘍の種類の悪性度に応じて不均一な応答を提供します. 臨床予備研究の結果は、単一のスタチンを与えることは、大きな効果と大きな副作用を必要とするため、抗がん剤ほど効果的ではないことを示しています.

いくつかの in vitro 研究と動物モデルは、スタチンの組み合わせが細胞内化学療法の蓄積を増加させ、化学療法の増強効果が生じることを示しています。 ドキソルビシン スタチンを組み合わせて投与すると、がん細胞にドキソルビシンが蓄積することで抗がん効果の可能性が高まり、DNA 損傷、増殖の阻害、およびアポトーシスの誘導が引き起こされる可能性があります。 スタチンは、マウスで治療前に投与された場合、ドキソルビシンによって誘発される心毒性を保護することもできます。 さまざまな抗腫瘍メカニズムに加えて、忍容性が高く、安全で、安価なスタチンの莫大な利点と追加の可能性があります。 しかし、これまで、LABC患者におけるシンバスタチンとドキソルビシンの抗増殖相乗効果とアポトーシスの誘導の効果はよく知られていません。 この研究は、シンバスタチン併用療法と CAF 化学療法の有効性、忍容性、および安全性を、LABC 患者における新高度治療法として判断することを目的としています。 この組み合わせの使用は、心臓保護効果を提供しながら、臨床的および病理学的反応、ならびに外科的マージンを改善し、腫瘍学的価値の高い最高のサービスを提供することが期待されています。

メソッド

1. 被験者および研究デザイン この研究は、2018 年 1 月から 2019 年 9 月まで、Dr. Cipto Mangunkusumo 総合病院および Koja 総合病院で実施された二重盲検プラセボ対照臨床試験です。 適格な患者は、組織学的に証明されているグレード IIIA から IIIC の浸潤性乳癌の患者です。 合計 60 人の LABC 患者がこの研究に含まれました。 参加者は、NACT CAF とシンバスタチン (40 mg/日) (n = 30) またはプラセボ (n = 30) の組み合わせを受け取りました。 組織病理学的診断に使用されるほか、NACT の前にサンプルを生検で採取し、HMG-CoA レダクターゼ (HMGCR) および P-糖タンパク質 (P-gp) の発現を調べました。 参加者は、3 NACT サイクル後に臨床反応について評価されました。 完全または部分的な反応が得られた場合、患者は手術に進みます。 その後、術後標本は、病理学的反応について検討されます。 しかし、それが安定または進行している場合、患者には 2nd line NACT が与えられます。
2. 腫瘍評価 一次結果は臨床反応であり、二次結果は病理学的反応、切開境界、P-gp 発現、Hmgcr 発現および副作用であった。 分析は、プロトコルごとの人口に対して実行されました。 臨床効果の評価には、WHO 1979 基準が使用されます。 腫瘍の病理学的反応は、Miller-Payne スコアリング システムに従って評価されます。 MPG 分類は、病理学的反応と臨床反応の間の関連性を評価するために使用されます。 切開境界評価は、腫瘍の内側、外側、頭蓋、尾側、およびベースライン側の腫瘍の外科的マージンに応じて、組織病理学的組織切開を使用して実行されます。新しい腫瘍の大きさに基づいています。 組織病理学的結果は、新しい腫瘍のサイズに基づいて、レベルに腫瘍がないかどうかを判断します。 病気の評価は、3 NACT サイクル後の調査によって実行されます。 副作用は、治療中および最後の治療投与後 7 日間評価され、CTCAE 3.0 を使用して評価されました。
3. バイオマーカーの評価 P-糖タンパク質 (Pgp) および Hmgcr 発現の推定は、化学療法を開始する前にコア生検を行った後、サンプルから顕微鏡下で見られました。 P-gp 発現は、全細胞集団における p-糖タンパク質陽性細胞のパーセンテージに基づいて解釈されました (低 = 0%、1+ = 1-19%、および 2 + = 20-100% 陽性細胞)。 Hmgcr 発現は、全細胞集団における Hmgcr 陽性細胞のパーセンテージに基づいて解釈されます (陰性 = 0%、1+ = 1-10%、2+ = 11-50%、3+ => 51-100% 陽性細胞) ..
4. 統計分析 この研究の主な結果は、WHO 1970 基準に基づく臨床反応でした。 この研究の ORR 値は、全患者数に対する反応 (完全および部分的) を示した患者数の比率から計算され、ピアソンのカイ 2 乗検定を使用して分析されました。 GMP および切開境界に基づく病理学的反応の形での二次転帰は、Fisher's Exact Test を使用して分析されました。 Continuity Correction Test および Fischer's Exact Test を使用した治療反応を伴う臨床病理学的変数および分子生物学の二変量解析。 p> 0.25 の二変量解析の結果は、ロジスティック回帰テストを使用して多変量解析を実行しました。 分析は、SPSS 23 プログラムを使用してコンピューターの助けを借りて実行されました。 差は意味があると述べられ、p値が得られました