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醋酸阿比特龙与 Tildrakizumab 联用 (ACTIon)

2024年4月23日 更新者：Institute of Cancer Research, United Kingdom

行动：醋酸阿比特龙联合 Tildrakizumab（抗 IL23 靶向单克隆抗体）在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中的 I/II 期试验

本研究的目的是找出抗 IL23 靶向单克隆抗体 tildrakizumab 与醋酸阿比特龙联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的副作用和安全性，并确定该联合治疗的最合适剂量。 在本研究的 I 期部分，小群患者将接受递增剂量的 tildrakizumab 联合固定剂量的醋酸阿比特龙（500 毫克，每天一次）治疗。 一旦 I 期完成，具有最佳安全性和药代动力学/药效学特征的组合将进入研究的 II 期部分。 该研究的 II 期部分将评估在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 I 期研究中确定的优化剂量/方案。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

试验将分为两部分：第一阶段和第二阶段。

I期研究将采用贝叶斯连续再评估方法。 患者将接受每日一次口服 500 mg 单药阿比特龙（连续给药）以及 5 mg BD 泼尼松龙，直至确认阿比特龙单一疗法出现 PSA 进展。 如果患者在过去 6 个月内接受过阿比特龙治疗，则不需要进行这种磨合。 在确认 PSA 进展后，将开始 tildrakizumab IV 并每 4 周一次与固定剂量阿比特龙（和泼尼松龙）联合给药。 tildrakizumab 的起始剂量为 100mg，单次剂量增加至 300mg 和 600mg 以确定 RP2D 以推进 II 期研究。 根据观察到的反应数量，被认为可耐受的剂量水平可能会扩大到总共 10 名可评估反应的患者。

II 期研究将采用两阶段 Minimax 设计，招募多达 25 名患者。 在第一阶段，将招募 15 名可评估患者，每名患者至少随访 2 个周期。 如果至少 4 周后确认有一项或多项反应，将招募额外的 10 名可评估患者。 如果在 25 名可评估反应的患者中观察到 4 次或更多次反应，则该组合将被视为成功，需要在后续测试阶段进行进一步评估。 在 II 期研究中，患者将开始服用 500 毫克阿比特龙口服片剂，每日一次，同时服用 5 毫克泼尼松龙，每日两次，直至确认阿比特龙单一疗法出现 PSA 进展。 如果患者在过去 6 个月内接受过阿比特龙治疗，则不需要进行这种磨合。 在确认 PSA 进展后，tildrakizumab 将以研究的 I 期安全部分确定的剂量作为静脉输注与阿比特龙（和泼尼松龙）联合使用，从第 1 周期第 1 天开始。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

13

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 瑞士
      • Bellinzona、瑞士
        • Bellinzona Hospital
  • 英国
      • Cambridge、英国
        • Addenbrooke's Hospital
      • Southampton、英国
        • University Hospitals Southampton NHS Foundation Trust
    • England
      • Sheffield、England、英国、S1O 2SJ
        • Cancer Research Centre at Weston Park Hospital
    • UK
      • Belfast、UK、英国
        • Belfast City Hospital
      • Sutton、UK、英国
        • The Royal Marsden Hospital Foundation Trust

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准：

  1. 书面（签名并注明日期）知情同意书，并能够配合治疗和随访。
  2. 18岁或以上。
  3. 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌。
  4. 转移性去势抵抗性前列腺癌

  5. 由研究者根据 RECIST (v1.1) 和 PCWG3 标准评估的记录的前列腺癌进展至少符合以下标准之一：

    1. 根据 RECIST (v1.1) 和/或，软组织/内脏疾病的进展，
    2. 根据 PCWG3 骨扫描标准和/或，骨病的进展，
    3. 根据 PCWG3 PSA 标准和/或，PSA 的进展，
    4. 疼痛恶化的临床进展和需要对骨转移进行姑息性放疗。
  6. 在恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展的患者（已接受至少 12 周的恩杂鲁胺或阿比特龙治疗）。
  7. 使用促黄体激素释放激素类似物进行持续的雄激素剥夺（除非患者被手术阉割）维持血清睾酮低于 50 ng/dL（低于 2.0 nM）是强制性的。
  8. 至少 12 周的预期寿命。
  9. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-2
  10. 能够吞服研究药物。
  11. 档案组织必须可用于研究分析。
  12. 患者必须患有适合活检的疾病，并且必须愿意接受肿瘤活检。
  13. 方案规定范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者首次服用任何研究药物 (IMP) 前两周内进行。

排除标准：

  1. 主要患有小细胞或神经内分泌分化的前列腺癌的患者不符合条件。
  2. IMP 给药前 4 周内接受过既往治疗，包括大手术、化疗、镭 223 或其他抗癌治疗。 在进入试验前即刻接受醋酸阿比特龙（Zytiga®或 Yonsa™）的患者将不需要经历清除期。 允许在已知骨质减少或骨质疏松症或骨转移的患者中使用双膦酸盐或 RANK 配体抑制剂，前提是患者在组合第 1 周期第 1 天前至少 30 天一直服用稳定剂量且未进行任何剂量调整。 如果在开始试验治疗前至少 14 天，则允许进行单次姑息性放疗。

  3. 先前的激素治疗排除如下：

    • 之前 4 周期间接受过氟他胺治疗 N.B. 抗雄激素作为二线治疗或后续干预的 PSA 没有下降的患者只需要 14 天的洗脱期；
    • 在前六周内接受过比卡鲁胺 (Casodex) 和尼鲁米特 (Nilandron) 治疗；
    • 在前两周（14 天）内使用过黄体酮、甲羟孕酮、孕激素、醋酸环丙孕酮、他莫昔芬和 5-α 还原酶抑制剂。
  4. 在开始试验治疗后 4 周内以及在最后一剂 Tildrakizumab 后最多 17 周内接种活疫苗。
  5. 在进入试验的前两周（14 天）内接受过有限视野放疗，或在进入试验前四个星期内接受过宽视野放疗。
  6. 在 IMP 给药前 4 周内参加过另一项介入性临床试验和任何研究药物的任何同时治疗。
  7. 除化疗引起的脱发和 2 级周围神经病变外，任何尚未解决 NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 级的既往化疗和/或放疗引起的毒性。
  8. 醛固酮增多症或垂体功能减退症的临床证据。
  9. 使用已知的强 CYP3A4 诱导剂和具有窄治疗指数的 CYP2D6 底物的药物（请参阅 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx）。 在开始试验治疗之前的四个星期内，应避免使用塞维利亚橙或葡萄柚产品以及任何草药。
  10. 吸收不良综合征或其他会干扰研究药物肠内吸收的情况。
  11. 已知的脑内转移

  12. 任何以下心脏标准：

    1. QT 间期 > 470 毫秒。
    2. 临床上重要的异常包括节律、传导或心电图改变（左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）。
    3. 导致 QT 间期延长的因素包括先天性长 QT 综合征； QT 间期延长综合征家族史、不明原因猝死（40 岁以下）；已知会延长 QT 间期的伴随药物。
    4. 最近 6 个月内发生过冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛或充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级）（参见 NYHA 量表）。
  13. 不受控制的低血压（收缩压 < 90mmHg 和/或舒张压 < 50 mmHg）。
  14. 最佳药物治疗未控制的高血压（收缩压>180，舒张压>100）。
  15. 已知有肾上腺功能不全或盐皮质激素过多病史的患者。
  16. 有明显肝病史（Child-Pugh B 或 C、病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化）的患者。
  17. 乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。
  18. 由于非恶性全身性疾病（包括活动性感染、潜伏性或活动性结核病）而处于高医疗风险中。
  19. 已知结核病史。
  20. 糖尿病控制不佳且 HbA1C > 7.5%。
  21. 进入试验后三年内除前列腺癌以外的恶性肿瘤，经充分治疗的基底细胞癌除外。 接受过针对先前恶性肿瘤的潜在治愈性治疗的癌症幸存者必须至少三年没有该疾病的证据，并且被认为复发风险可忽略不计，被认为符合条件。
  22. 免疫功能低下的患者，包括以前接受过器官移植或长期免疫抑制（例如 皮质类固醇 > 10 mg/d 相当于泼尼松龙）。
  23. 需要皮质类固醇治疗或其他形式的全身免疫抑制的活动性或不受控制的自身免疫性疾病。
  24. 任何其他合理怀疑某种疾病或病症的发现，这些疾病或病症禁忌使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中，例如 对 tildrakizumab、阿比特龙、泼尼松龙或任何药物赋形剂过敏的患者。

  25. 有生育潜力女性伴侣的患者（除非他们同意采取措施，通过使用屏障避孕方法[避孕套加杀精子剂]不生育孩子，或在整个试验期间从首次服用任何研究药物起有效禁欲以及之后的六个月。 有生育潜力伴侣的男性也必须愿意确保他们的伴侣在相同的持续时间内使用有效的避孕方法，例如激素避孕、宫内节育器、带有杀精剂凝胶的隔膜或性禁欲）。 必须建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止胎儿或新生儿接触。

    注意。只有当禁欲符合参与者的首选和通常的生活方式时，才被认为是一种可接受的避孕方法。 定期禁欲（例如，日历、排卵、交感神经、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

  26. 之前的骨髓移植。
  27. 在 8 周内对超过 25% 的骨髓进行广泛放疗。
  28. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。
  29. COVID-19 的症状和/或有记录的 COVID-19 感染

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：卫生服务研究
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一阶段
增加 tildrakizumab 的剂量与固定剂量的阿比特龙联合确定转移性去势抵抗性前列腺癌患者的推荐 II 期剂量。
药品：醋酸阿比特龙
以 125 毫克片剂形式提供
其他名称：
  • 延萨
药品：替拉珠单抗
Tildrakizumab 将以单次使用 100 mg/mL 玻璃瓶供应，用于 IV 输注。
实验性的：二期
该研究的 II 期部分将评估在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 I 期研究中确定的推荐 II 期剂量。
药品：醋酸阿比特龙
以 125 毫克片剂形式提供
其他名称：
  • 延萨
药品：替拉珠单抗
Tildrakizumab 将以单次使用 100 mg/mL 玻璃瓶供应，用于 IV 输注。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一阶段——描述醋酸阿比特龙和 tildrakizumab 联合给药时的安全性和耐受性。为 tildrakizumab 与阿比特龙联合建立 RP2D。
大体时间：20个月
通过确定 DLT 率尽可能接近目标 DLT 率 15% 的剂量来确定 tildrakizumab 的最大耐受剂量 (MTD)，联合 500 mg OD 的阿比特龙和 5 mg bid 的泼尼松龙，和被安全审查委员会认为是可以容忍的。 这将是 tildrakizumab 的 RP2D。
20个月
II 期——确定 tildrakizumab（在 RP2D）与阿比特龙联合治疗 mCRPC 男性的抗肿瘤活性。
大体时间：12个月

抗肿瘤活性将根据以下结果通过响应率来定义。 如果出现以下任何一种情况，则患者将被视为已响应：

  • 4 周或更晚确认 PSA 下降 ≥ 50% 标准和/或，
  • 通过 RECIST (v1.1) 在患有可测量疾病和/或，
  • 仅适用于基线时血液中可检测循环肿瘤细胞 (CTC) 计数≥ 5/7.5ml 的患者，将 CTC 计数转换为
12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
I 期——研究 tildrakizumab 和阿比特龙组合对患有 mCRPC 的男性的 PD 影响。
大体时间：20个月
测量 IL-23 信号下调对肿瘤的影响，同时评估雄激素受体 (AR)、AR 剪接变体和 AR 靶基因的下调。
20个月
I 期 - 表征 tildrakizumab 和阿比特龙组合在患有 mCRPC - CMax 的男性中的 PK 概况。
大体时间：20个月
当一起给药时确定 tildrakizumab 和阿比特龙的峰值血浆浓度(Cmax)。
20个月
第一阶段 - 表征 tildrakizumab 和阿比特龙组合在患有 mCRPC - T1⁄2 的男性中的 PK 特征。
大体时间：20个月
确定一起给药时 tildrakizumab 和阿比特龙的终末消除半衰期 (T1⁄2)。
20个月
I 期——表征 tildrakizumab 和阿比特龙组合在患有 mCRPC 的男性中的 PK 概况 - AUC
大体时间：20个月
确定一起给药时 tildrakizumab 和阿比特龙的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积。
20个月
I 期 - 确定 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗对患有 mCRPC 的男性的反应和抗肿瘤活性的分子决定因素。
大体时间：20个月
在响应者和非响应者的肿瘤活检中确定响应的生物标志物，包括但不限于 PTEN 丢失、MYC 扩增和肿瘤内 MDSC 计数。
20个月
第一阶段 - 确定 tildrakizumab 和阿比特龙组合在患有 mCRPC 的男性中的初步抗肿瘤活性。
大体时间：20个月
将使用与 II 期研究的主要目标所述相同的措施来确定反应和进展。
20个月
I 期——评估接受 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗的 mCRPC 患者的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：20个月
PFS 将从 tildrakizumab 添加到阿比特龙的日期到根据放射学标准（RECIST v 1.1，PCWG3 骨扫描标准）或明确的临床进展需要停药（例如 疼痛加剧、脊髓受压、需要其他抗癌治疗）。
20个月
I 期——评估接受 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗的 mCRPC 患者的 OS。
大体时间：20个月
OS 将从将 tildrakizumab 添加到阿比特龙的日期到死亡日期（无论什么原因）进行测量。
20个月
II 期——评估接受 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗的 mCRPC 患者的 PFS。
大体时间：12个月
PFS 将从 tildrakizumab 添加到阿比特龙的日期到根据放射学标准（RECIST v 1.1，PCWG3 骨扫描标准）或明确的临床进展需要停药（例如 疼痛加剧、脊髓受压、需要其他抗癌治疗）。
12个月
II 期——评估 tildrakizumab 和阿比特龙在 mCRPC 患者中的生化抗肿瘤活性——至 PSA 进展的时间。
大体时间：12个月
PSA 进展的时间将从将 tildrakizumab 添加到阿比特龙的日期开始测量。
12个月
II 期——评估 tildrakizumab 和阿比特龙在 mCRPC 患者中的生化抗肿瘤活性——PSA 下降持续时间≥ 50%。
大体时间：12个月
PSA 持续时间下降 ≥ 50%，这在有反应的患者中可见。
12个月
II 期 - 评估 tildrakizumab 和阿比特龙在 mCRPC 患者中的生化抗肿瘤活性 - 最大 PSA 下降。
大体时间：12个月
每位患者经历的最大 PSA 下降。 这将在将 tildrakizumab 添加到阿比特龙后进行测量。
12个月
II 期——评估 tildrakizumab 和阿比特龙在 mCRPC 患者中的生化抗肿瘤活性——PSA 下降的最大百分比。
大体时间：12个月
每个患者经历的 PSA 下降的最大百分比。 这将在将 tildrakizumab 添加到阿比特龙后进行测量。
12个月
II 期——确定 mCRPC 患者对 tildrakizumab 和阿比特龙的放射学反应模式。
大体时间：12个月
放射学进展时间（RECIST 1.1 和 PCWG3 骨扫描标准）。 放射学 PFS (rPFS)。
12个月
II 期 - 确定 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗对患有 mCRPC 的男性的反应和抗肿瘤活性的分子决定因素。
大体时间：12个月
在响应者和非响应者的肿瘤活检中确定响应的生物标志物，包括但不限于 PTEN 丢失、MYC 扩增和肿瘤内 MDSC 计数。
12个月
II 期 - 进一步研究 tildrakizumab 和阿比特龙组合对患有 mCRPC 的男性的 PD 影响。
大体时间：12个月
测量 IL-23 信号下调对肿瘤的影响，同时评估雄激素受体 (AR)、AR 剪接变体和 AR 靶基因的下调
12个月
第二阶段 - 确定基于 CTC 转换的响应率。
大体时间：12个月
CTC 从 ≥ 5/7.5 ml 血液到 < 5/7.5 ml 的转化率
12个月
II 期——评估接受 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗的 mCRPC 患者的 OS。
大体时间：12个月
OS 将从将 tildrakizumab 添加到阿比特龙的日期到死亡日期（无论什么原因）进行测量。
12个月
II 期——进一步表征 tildrakizumab 和阿比特龙联合治疗 mCRPC 患者的安全性和耐受性。
大体时间：12个月
根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，与 tildrakizumab 和阿比特龙组合相关的每个不良事件的因果关系和严重程度分级
12个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
确定对 tildrakizumab 和阿比特龙组合的耐药机制。
大体时间：32个月
解除对 IL-23、STAT 蛋白、AR、AR 剪接变体等的管制。
32个月
评估对这种组合的反应的推定预测生物标志物。
大体时间：32个月
将 tildrakizumab 和阿比特龙组合的抗肿瘤活性与档案肿瘤、配对的新鲜肿瘤活检和血浆样本中反应和耐药性的推定预测生物标志物的检测相关联。
32个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Institute of Cancer Research, United Kingdom

合作者

Sun Pharmaceutical Industries Limited

调查人员

  • 研究主任：Johann De Bono, MD、National Health Service, United Kingdom

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年12月1日

初级完成 (实际的)

2023年4月1日

研究完成 (实际的)

2023年11月15日

研究注册日期

首次提交

2020年6月11日

首先提交符合 QC 标准的

2020年6月30日

首次发布 (实际的)

2020年7月7日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月23日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CCR5163

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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