Abirateronacetat in Kombination mit Tildrakizumab (ACTIon)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.
2. Alter 18 oder älter.
3. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata.
4. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs

5. Dokumentiertes Fortschreiten des Prostatakrebses, wie vom Prüfarzt mit RECIST (v1.1) und PCWG3-Kriterien mit mindestens einem der folgenden Kriterien bewertet:

   1. Progression von Weichteil-/viszeralen Erkrankungen durch RECIST (v1.1) und/oder,
   2. Fortschreiten der Knochenerkrankung nach PCWG3-Knochenscankriterien und/oder
   3. Fortschreiten des PSA nach PCWG3-PSA-Kriterien und/oder
   4. Klinischer Verlauf mit Verschlechterung der Schmerzen und Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen.
6. Patienten, die entweder nach einer Behandlung mit Enzalutamid oder mit Abirateron (nach mindestens 12-wöchiger Behandlung mit Enzalutamid oder Abirateron) eine Krankheitsprogression erlitten haben.
7. Ein andauernder Androgenentzug mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Analogon (es sei denn, der Patient wird chirurgisch kastriert) und ein Serum-Testosteron von weniger als 50 ng/dl (weniger als 2,0 nM) aufrechtzuerhalten, ist obligatorisch.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-2
10. Kann das Studienmedikament schlucken.
11. Archivgewebe muss für Forschungsanalysen verfügbar sein.
12. Die Patienten müssen an einer biopsiefähigen Krankheit leiden und bereit sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen.
13. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der im Protokoll geforderten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis eines Prüfpräparats (IMP) durch den Patienten durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit vorwiegend kleinzelligem oder neuroendokrin differenziertem Prostatakrebs sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Vorherige Therapie, einschließlich größerer Operationen, Chemotherapie, Radium-223 oder einer anderen Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der IMP-Verabreichung. Patienten, die unmittelbar vor Studienbeginn Abirateronacetat (Zytiga® oder Yonsa™) erhielten, müssen sich keiner Auswaschphase unterziehen. Die Anwendung von Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren ist bei Patienten mit bekannter Osteopenie oder Osteoporose oder Knochenmetastasen zulässig, sofern der Patient mindestens 30 Tage vor dem Kombinationszyklus 1 Tag 1 eine stabile Dosis ohne Dosisanpassung erhalten hat. Eine einzelne Fraktion palliativer Bestrahlung ist erlaubt, wenn mindestens 14 Tage vor Beginn der Versuchsbehandlung.

3. Vorherige hormonelle Behandlungsausschlüsse wie folgt:

   • vorherige Behandlung mit Flutamid während der letzten vier Wochen N.B. Patienten, deren PSA-Wert als Reaktion auf Antiandrogene, die als Zweitlinien- oder spätere Intervention verabreicht wurden, nicht abfielen, benötigen nur eine 14-tägige Auswaschung;
   • vorherige Behandlung mit Bicalutamid (Casodex) und Nilutimid (Nilandron) während der letzten sechs Wochen;
   • vorherige Progesteron-, Medroxyprogesteron-, Progestin-, Cyproteronacetat-, Tamoxifen- und 5-Alpha-Reduktase-Hemmer während der letzten zwei Wochen (14 Tage).
4. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und bis zu 17 Wochen nach der letzten Dosis von Tildrakizumab.
5. Vorherige Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb der letzten zwei Wochen (14 Tage) oder Weitfeld-Strahlentherapie innerhalb der letzten vier Wochen vor Studienbeginn.
6. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie und jede gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von vier Wochen vor der IMP-Verabreichung.
7. Jegliche Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie, die nicht auf NCI-CTCAE v5.0 Grad ≤1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von chemotherapieinduzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.
8. Klinischer Nachweis von Hyperaldosteronismus oder Hypopituitarismus.
9. Verwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren und CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (siehe http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Sevilla-Orangen- oder Grapefruit-Produkte sowie alle pflanzlichen Medikamente sollten vier Wochen vor Beginn der Probebehandlung vermieden werden.
10. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die die enterale Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen würde.
11. Bekannte intrazerebrale Metastasen

12. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. QT-Intervall > 470 ms.
    2. Klinisch bedeutsame Anomalien, einschließlich Rhythmus, Erregungsleitung oder EKG-Veränderungen (Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades).
    3. Faktoren, die für eine QT-Verlängerung prädisponieren, einschließlich angeborenem Long-QT-Syndrom; Familienanamnese mit verlängertem QT-Syndrom, unerklärlichem plötzlichem Tod (unter 40); Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert.
    4. Koronararterien-Bypass, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris oder dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA ≥ Grad 2) in den letzten 6 Monaten (siehe NYHA-Skala).
13. Unkontrollierte Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg).
14. Unkontrollierte Hypertonie bei optimaler Medikation (systolischer Blutdruck > 180, diastolischer Blutdruck > 100).
15. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Nebenniereninsuffizienz oder Mineralocorticoid-Überschuss.
16. Patienten mit einer signifikanten Lebererkrankung in der Vorgeschichte (Child-Pugh B oder C, virale oder andere Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose).
17. Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
18. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion, latenter oder aktiver TB.
19. Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
20. Schlecht eingestellter Diabetes mit HbA1C > 7,5 %.
21. Andere bösartige Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von drei Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, müssen mindestens drei Jahre lang keine Hinweise auf diese Krankheit haben und ein vernachlässigbares Risiko für ein Wiederauftreten haben, gelten als förderfähig.
22. Immungeschwächte Patienten, einschließlich Patienten, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben oder unter langfristiger Immunsuppression stehen (z. Kortikosteroide von > 10 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag).
23. Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie oder andere Formen der systemischen Immunsuppression erfordert.
24. Alle anderen Befunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder die Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen, z. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Tildrakizumab, Abirateron, Prednisolon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

25. Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] oder sexuelle Abstinenz anwenden, die ab der ersten Verabreichung eines der Studienmedikamente während der gesamten Studie wirksam ist und für sechs Monate danach. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein sicherzustellen, dass ihre Partnerin für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet (z. B. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Abstinenz). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.

    NB. Abstinenz gilt nur dann als akzeptable Verhütungsmethode, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerinnen entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, Sympathothermie, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

26. Vorherige Knochenmarktransplantation.
27. Umfangreiche Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von 8 Wochen.
28. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
29. Symptome von COVID-19 und/oder dokumentierte COVID-19-Infektion