Acétate d'abiratérone en association avec le tildrakizumab (ACTIon)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi.
2. 18 ans ou plus.
3. Adénocarcinome de la prostate prouvé histologiquement ou cytologiquement.
4. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

5. Progression documentée du cancer de la prostate telle qu'évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST (v1.1) et PCWG3 avec au moins un des critères suivants :

   1. Progression de la maladie des tissus mous/viscérales selon RECIST (v1.1) et/ou,
   2. Progression de la maladie osseuse selon les critères de la scintigraphie osseuse du PCWG3 et/ou,
   3. Progression du PSA selon les critères du PCWG3 PSA et/ou,
   4. Progression clinique avec aggravation des douleurs et nécessité d'une radiothérapie palliative des métastases osseuses.
6. Patients qui ont progressé après un traitement à l'enzalutamide ou à l'abiratérone (ayant reçu un minimum de 12 semaines d'enzalutamide ou d'abiratérone).
7. Une privation androgénique continue avec un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (sauf si le patient est castré chirurgicalement) en maintenant la testostérone sérique à moins de 50 ng/dL (moins de 2,0 nM) est obligatoire.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
9. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 à 2
10. Capable d'avaler le médicament à l'étude.
11. Les tissus d'archives doivent être disponibles pour l'analyse de recherche.
12. Les patients doivent avoir une maladie qui se prête à la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies tumorales.
13. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages requises dans le protocole. Ces mesures doivent être effectuées dans les deux semaines précédant la première dose du patient de tout médicament expérimental (IMP).

Critère d'exclusion:

1. Les patients atteints principalement d'un cancer de la prostate différencié à petites cellules ou neuroendocrinien ne sont pas éligibles.
2. Traitement antérieur, y compris chirurgie majeure, chimiothérapie, radium-223 ou autre traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'administration de l'IMP. Les patients qui recevaient de l'acétate d'abiratérone (Zytiga® ou Yonsa™) immédiatement avant l'entrée dans l'essai n'auront pas besoin de subir une période de sevrage. L'utilisation de bisphosphonates ou d'inhibiteurs du ligand du RANK, à condition que le patient ait reçu une dose stable sans aucun ajustement posologique pendant au moins 30 jours avant l'association Cycle 1 Jour 1, chez les patients présentant une ostéopénie ou une ostéoporose connue ou des métastases osseuses est autorisée. Une seule fraction de radiothérapie palliative est autorisée si au moins 14 jours avant le début du traitement d'essai.

3. Exclusions de traitements hormonaux antérieurs comme suit :

   • traitement antérieur par flutamide au cours des quatre semaines précédentes N.B. Les patients dont le PSA n'a pas diminué en réponse aux antiandrogènes administrés en deuxième intention ou en intervention ultérieure n'auront besoin que d'un sevrage de 14 jours ;
   • traitement antérieur au bicalutamide (Casodex) et au nilutimide (Nilandron) au cours des six semaines précédentes ;
   • progestérone antérieure, médroxyprogestérone, progestatifs, acétate de cyprotérone, tamoxifène et inhibiteurs de la 5-alpha réductase au cours des deux semaines précédentes (14 jours).
4. Vaccin vivant dans les 4 semaines suivant le début du traitement d'essai et jusqu'à 17 semaines après la dernière dose de tildrakizumab.
5. Radiothérapie à champ limité antérieure au cours des deux semaines précédentes (14 jours) ou radiothérapie à champ large au cours des quatre semaines précédant l'entrée dans l'essai.
6. Participation à un autre essai clinique interventionnel et à tout traitement concomitant avec tout médicament expérimental dans les quatre semaines précédant l'administration de l'IMP.
7. Toute toxicité due à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie antérieure qui n'a pas été résolue en grade NCI-CTCAE v5.0 ≤1, à l'exception de l'alopécie induite par la chimiothérapie et de la neuropathie périphérique de grade 2.
8. Signes cliniques d'hyperaldostéronisme ou d'hypopituitarisme.
9. Utilisation de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4 et des substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit (veuillez vous référer à http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Les produits à base d'orange ou de pamplemousse de Séville et tout médicament à base de plantes doivent être évités pendant quatre semaines avant le début du traitement d'essai.
10. Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale des médicaments à l'étude.
11. Métastases intracérébrales connues

12. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT > 470 ms.
    2. Anomalies cliniquement importantes, notamment modifications du rythme, de la conduction ou de l'ECG (bloc de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré).
    3. Facteurs prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT, y compris le syndrome du QT long congénital ; antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé, mort subite inexpliquée (moins de 40 ans); médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT.
    4. Pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angor ou insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ grade 2) au cours des 6 derniers mois (voir l'échelle NYHA).
13. Hypotension non contrôlée (pression artérielle systolique < 90 mmHg et/ou pression artérielle diastolique < 50 mmHg).
14. Hypertension non contrôlée sous médication optimale (pression artérielle systolique > 180, pression artérielle diastolique > 100).
15. Patients ayant des antécédents connus d'insuffisance surrénalienne ou d'excès de minéralocorticoïdes.
16. Patients ayant des antécédents importants de maladie du foie (Child-Pugh B ou C, hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose).
17. Antécédents connus d'hépatite B, d'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. À haut risque médical en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active, une tuberculose latente ou active.
19. Antécédents connus de tuberculose.
20. Diabète mal contrôlé avec HbA1C > 7,5 %.
21. Malignité autre que le cancer de la prostate dans les trois ans suivant l'entrée dans l'essai, à l'exception du carcinome basocellulaire correctement traité. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure ne doivent présenter aucune preuve de cette maladie pendant au moins trois ans et être considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont considérés comme éligibles.
22. Patients immunodéprimés, y compris les patients qui ont déjà reçu des greffes d'organes ou qui sont sous immunosuppression à long terme (par ex. corticostéroïdes > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisolone).
23. Maladie auto-immune active ou non contrôlée nécessitant une corticothérapie ou d'autres formes d'immunosuppression systémique.
24. Tout autre résultat donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou expose les patients à un risque élevé de complications du traitement, par ex. les patients présentant une hypersensibilité au tildrakizumab, à l'abiratérone, à la prednisolone ou à l'un des excipients médicamenteux.

25. - Patients avec des partenaires féminines en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière [préservatif plus spermicide] ou à l'abstinence sexuelle effective dès la première administration de l'un des médicaments à l'étude tout au long de l'essai et pendant six mois après. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace pendant la même durée (par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter l'exposition du fœtus ou du nouveau-né.

    NB. L'abstinence n'est considérée comme une méthode de contraception acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel des participants. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympathothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

26. Greffe de moelle osseuse antérieure.
27. Radiothérapie extensive sur plus de 25 % de la moelle osseuse en 8 semaines.
28. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
29. Symptômes de COVID-19 et/ou infection COVID-19 documentée