Абиратерона ацетат в комбинации с тилдракизумабом (ACTIon)

Критерии включения:

1. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.
2. Возраст 18 лет или старше.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
4. Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы

5. Документально подтвержденное прогрессирование рака предстательной железы, оцененное исследователем с помощью критериев RECIST (v1.1) и PCWG3, по крайней мере, с одним из следующих критериев:

   1. Прогрессирование заболевания мягких тканей/висцеральных органов по RECIST (v1.1) и/или,
   2. Прогрессирование заболевания костей по критериям сканирования костей PCWG3 и/или,
   3. Прогрессирование ПСА по критериям PCWG3 PSA и/или,
   4. Клиническое прогрессирование с усилением боли и необходимостью паллиативной лучевой терапии при метастазах в кости.
6. Пациенты с прогрессированием заболевания после лечения энзалутамидом или абиратероном (принимавшие энзалутамид или абиратерон не менее 12 недель).
7. Обязательна постоянная андрогенная депривация с помощью аналога рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (если пациент не кастрирован хирургическим путем), поддерживающего уровень тестостерона в сыворотке менее 50 нг/дл (менее 2,0 нМ).
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
9. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2
10. Способен проглотить исследуемый препарат.
11. Архивная ткань должна быть доступна для исследовательского анализа.
12. У пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии, и они должны быть готовы пройти биопсию опухоли.
13. Гематологические и биохимические показатели в пределах требуемых протоколом диапазонов. Эти измерения должны быть выполнены в течение двух недель до введения пациенту первой дозы любого исследуемого лекарственного средства (ИЛП).

Критерий исключения:

1. Пациенты с преимущественно мелкоклеточным или нейроэндокринно-дифференцированным раком предстательной железы не подходят.
2. Предшествующая терапия, в том числе обширная операция, химиотерапия, радий-223 или другая противораковая терапия в течение 4 недель до введения ИЛП. Пациентам, которые получали абиратерона ацетат (Zytiga® или Yonsa™) непосредственно перед включением в исследование, не нужно будет проходить период вымывания. Разрешено использование бисфосфонатов или ингибиторов лиганда RANK при условии, что пациент получал стабильную дозу без какой-либо коррекции дозы в течение как минимум 30 дней до комбинированного цикла 1, день 1, у пациентов с известной остеопенией или остеопорозом или метастазами в кости. Разовая фракция паллиативного облучения разрешена, если не менее чем за 14 дней до начала пробного лечения.

3. Исключения из предшествующего гормонального лечения:

   • предшествующее лечение флутамидом в течение предыдущих четырех недель N.B. Пациентам, у которых уровень ПСА не снизился в ответ на антиандрогены, назначаемые в качестве второй линии или более позднего вмешательства, потребуется только 14-дневная промывка;
   • предшествующее лечение бикалутамидом (Casodex) и нилутимидом (Nilandron) в течение предшествующих шести недель;
   • предшествующий прием прогестерона, медроксипрогестерона, прогестинов, ципротерона ацетата, тамоксифена и ингибиторов 5-альфа-редуктазы в течение предыдущих двух недель (14 дней).
4. Живая вакцина в течение 4 недель после начала пробного лечения и до 17 недель после введения последней дозы тилдракизумаба.
5. Предшествующая лучевая терапия с ограниченным полем в течение предыдущих двух недель (14 дней) или лучевая терапия с широким полем в течение предыдущих четырех недель до начала исследования.
6. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании и любое одновременное лечение любым исследуемым препаратом в течение четырех недель до введения ИЛП.
7. Любая токсичность, вызванная предшествующей химиотерапией и/или лучевой терапией, которая не разрешилась до NCI-CTCAE v5.0 Grade ≤1, за исключением вызванной химиотерапией алопеции и периферической нейропатии 2 степени.
8. Клинические признаки гиперальдостеронизма или гипопитуитаризма.
9. Использование препаратов, которые являются сильными индукторами CYP3A4 и субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (см. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Следует избегать продуктов из севильского апельсина или грейпфрута, а также любых лекарств на травах в течение четырех недель до начала пробного лечения.
10. Синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может препятствовать энтеральному всасыванию исследуемых препаратов.
11. Известные внутримозговые метастазы

12. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Интервал QT > 470 мс.
    2. Клинически важные нарушения, включая изменения ритма, проводимости или ЭКГ (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени).
    3. Факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT; семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, необъяснимой внезапной смерти (до 40 лет); сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
    4. Аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия или застойная сердечная недостаточность (NYHA ≥ 2 степени) за последние 6 месяцев (см. шкалу NYHA).
13. Неконтролируемая гипотензия (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст.).
14. Неконтролируемая артериальная гипертензия при оптимальном лечении (систолическое артериальное давление > 180, диастолическое артериальное давление > 100).
15. Пациенты с известной историей надпочечниковой недостаточности или избытка минералокортикоидов.
16. Пациенты со значительными заболеваниями печени в анамнезе (чайлд-пью B или C, вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени).
17. Известный анамнез гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную инфекцию, латентный или активный ТБ.
19. Известный анамнез туберкулеза.
20. Плохо контролируемый диабет с уровнем HbA1C > 7,5%.
21. Злокачественные новообразования, отличные от рака предстательной железы, в течение трех лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченной базально-клеточной карциномы. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, должны не иметь признаков этого заболевания в течение как минимум трех лет и считаться имеющими незначительный риск рецидива, считаются подходящими.
22. Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты, ранее перенесшие трансплантацию органов или находящиеся на длительной иммуносупрессии (например, кортикостероиды > 10 мг эквивалента преднизолона в день).
23. Активное или неконтролируемое аутоиммунное заболевание, требующее кортикостероидной терапии или других форм системной иммуносупрессии.
24. Любое другое обнаружение, дающее обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов, или подвергает пациентов высокому риску осложнений лечения, например. пациентам с повышенной чувствительностью к тилдракизумабу, абиратерону, преднизолону или любому из вспомогательных веществ препарата.

25. Пациенты с партнершами-женщинами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры против отцовства детей с помощью барьерного метода контрацепции [презерватив плюс спермицид] или полового воздержания, действующего с первого введения любого из исследуемых препаратов на протяжении всего исследования). и в течение шести месяцев после этого. Мужчины с партнершами детородного возраста также должны быть готовы к тому, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности, например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения воздействия препарата на плод или новорожденного.

    NB. Воздержание считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участников. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симпатотермический, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

26. Предшествующая трансплантация костного мозга.
27. Обширная лучевая терапия более 25% костного мозга в течение 8 недель.
28. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
29. Симптомы COVID-19 и/или подтвержденная инфекция COVID-19