Acetato de abiraterona en combinación con tildrakizumab (ACTIon)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento.
2. 18 años o más.
3. Adenocarcinoma de próstata comprobado histológica o citológicamente.
4. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

5. Progresión documentada del cáncer de próstata evaluada por el investigador con los criterios RECIST (v1.1) y PCWG3 con al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Progresión de la enfermedad visceral/de tejidos blandos según RECIST (v1.1) y/o,
   2. Progresión de la enfermedad ósea según los criterios de gammagrafía ósea PCWG3 y/o,
   3. Progresión de PSA según los criterios PCWG3 PSA y/o,
   4. Progresión clínica con empeoramiento del dolor y necesidad de radioterapia paliativa por metástasis óseas.
6. Pacientes que han progresado después del tratamiento con enzalutamida o abiraterona (habiendo recibido un mínimo de 12 semanas de enzalutamida o abiraterona).
7. La privación continua de andrógenos con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (a menos que el paciente sea castrado quirúrgicamente) manteniendo la testosterona sérica por debajo de 50 ng/dL (menos de 2,0 nM) es obligatoria.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2
10. Capaz de tragar el fármaco del estudio.
11. El tejido de archivo debe estar disponible para el análisis de investigación.
12. Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales.
13. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos requeridos en protocolo. Estas mediciones deben realizarse dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis del paciente de cualquier medicamento en investigación (IMP).

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con cáncer de próstata predominantemente de células pequeñas o neuroendocrino diferenciado no son elegibles.
2. Terapia previa, incluida cirugía mayor, quimioterapia, radio-223 u otra terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de IMP. Los pacientes que estaban recibiendo acetato de abiraterona (Zytiga® o Yonsa™) inmediatamente antes de ingresar al ensayo no necesitarán someterse a un período de lavado. Se permite el uso de bifosfonatos o inhibidores de ligandos de RANK, siempre que el paciente haya recibido una dosis estable sin ningún ajuste de dosis durante al menos 30 días antes de la combinación Ciclo 1 Día 1, en pacientes con osteopenia conocida u osteoporosis o metástasis óseas. Se permite una sola fracción de radiación paliativa si al menos 14 días antes de comenzar el tratamiento de prueba.

3. Exclusiones de tratamientos hormonales previos de la siguiente manera:

   • tratamiento previo con flutamida durante las cuatro semanas anteriores N.B. Los pacientes cuyo PSA no disminuyó en respuesta a los antiandrógenos administrados como una intervención de segunda línea o posterior solo requerirán un lavado de 14 días;
   • tratamiento previo con bicalutamida (Casodex) y nilutimida (Nilandron) durante las seis semanas previas;
   • progesterona previa, medroxiprogesterona, progestágenos, acetato de ciproterona, tamoxifeno e inhibidores de la 5-alfa reductasa durante las dos semanas previas (14 días).
4. Vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba y hasta 17 semanas desde la última dosis de Tildrakizumab.
5. Radioterapia de campo limitado previa en las dos semanas anteriores (14 días) o radioterapia de campo amplio en las cuatro semanas anteriores al ingreso al ensayo.
6. Participación en otro ensayo clínico de intervención y cualquier tratamiento concurrente con cualquier fármaco en investigación dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de IMP.
7. Cualquier toxicidad debida a quimioterapia y/o radioterapia previa que no se haya resuelto a NCI-CTCAE v5.0 Grado ≤1 con la excepción de alopecia inducida por quimioterapia y neuropatía periférica de Grado 2.
8. Evidencia clínica de hiperaldosteronismo o hipopituitarismo.
9. Uso de medicamentos que son inductores fuertes conocidos de CYP3A4 y sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Deben evitarse los productos de naranja o toronja de Sevilla y cualquier medicamento a base de hierbas durante cuatro semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba.
10. Síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral de los fármacos del estudio.
11. Metástasis intracerebrales conocidas

12. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT > 470 mseg.
    2. Anomalías clínicamente importantes que incluyen cambios en el ritmo, la conducción o el ECG (bloqueo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado).
    3. Factores que predisponen a la prolongación del intervalo QT, incluido el síndrome de QT prolongado congénito; antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, muerte súbita inexplicable (menores de 40 años); medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.
    4. Bypass coronario, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina o insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA ≥ grado 2) en los últimos 6 meses (ver escala NYHA).
13. Hipotensión no controlada (presión arterial sistólica < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica < 50 mmHg).
14. Hipertensión no controlada con medicación óptima (presión arterial sistólica > 180, presión arterial diastólica > 100).
15. Pacientes con antecedentes conocidos de insuficiencia suprarrenal o exceso de mineralocorticoides.
16. Pacientes con antecedentes significativos de enfermedad hepática (Child-Pugh B o C, hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis).
17. Antecedentes conocidos de hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna que incluye infección activa, TB latente o activa.
19. Antecedentes conocidos de tuberculosis.
20. Diabetes mal controlada con HbA1C > 7,5%.
21. Neoplasia maligna distinta del cáncer de próstata dentro de los tres años posteriores al ingreso al ensayo, con la excepción del carcinoma de células basales tratado adecuadamente. Los sobrevivientes de cáncer que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna anterior no deben tener evidencia de esa enfermedad durante al menos tres años y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, se consideran elegibles.
22. Pacientes inmunocomprometidos, incluidos pacientes que han recibido trasplantes de órganos anteriormente o que reciben inmunosupresión a largo plazo (p. corticosteroides de > 10 mg diarios equivalentes a prednisolona).
23. Enfermedad autoinmune activa o no controlada que requiere terapia con corticosteroides u otras formas de inmunosupresión sistémica.
24. Cualquier otro hallazgo que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o haga que los pacientes corran un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento, p. pacientes con hipersensibilidad a tildrakizumab, abiraterona, prednisolona o a cualquiera de los excipientes del fármaco.

25. Pacientes con parejas femeninas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera [preservativo más espermicida] o abstinencia sexual efectiva desde la primera administración de cualquiera de los fármacos del estudio durante todo el ensayo y durante seis meses después. Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante la misma duración, por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, condón más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

    NÓTESE BIEN. La abstinencia solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de los participantes. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, simpatotermia, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

26. Trasplante previo de médula ósea.
27. Radioterapia extensa a más del 25% de la médula ósea dentro de las 8 semanas.
28. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no haría del paciente un buen candidato para el ensayo clínico.
29. Síntomas de COVID-19 y/o infección documentada de COVID-19