Abiraterone Acetato In Combinazione Con Tildrakizumab (ACTIon)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.
2. Età 18 o superiore.
3. Adenocarcinoma della prostata istologicamente o citologicamente provato.
4. Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

5. Progressione documentata del cancro alla prostata valutata dallo sperimentatore con criteri RECIST (v1.1) e PCWG3 con almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Progressione della malattia dei tessuti molli/viscerali secondo RECIST (v1.1) e/o,
   2. Progressione della malattia ossea secondo i criteri di scintigrafia ossea PCWG3 e/o,
   3. Progressione del PSA secondo i criteri PSA PCWG3 e/o,
   4. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per metastasi ossee.
6. Pazienti che sono progrediti dopo il trattamento con enzalutamide o abiraterone (avendo ricevuto un minimo di 12 settimane di enzalutamide o abiraterone).
7. È obbligatoria la privazione continua degli androgeni con un analogo dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante (a meno che il paziente non sia castrato chirurgicamente) mantenendo il testosterone sierico a meno di 50 ng/dL (meno di 2,0 nM).
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-2
10. In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio.
11. Il tessuto d'archivio deve essere disponibile per l'analisi di ricerca.
12. I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali.
13. Indici ematologici e biochimici entro gli intervalli richiesti nel protocollo. Queste misurazioni devono essere eseguite entro due settimane prima della prima dose del paziente di qualsiasi medicinale sperimentale (IMP).

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con carcinoma prostatico differenziato prevalentemente a piccole cellule o neuroendocrino non sono idonei.
2. Terapia precedente, inclusa chirurgia maggiore, chemioterapia, radio-223 o altra terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione di IMP. I pazienti che stavano ricevendo abiraterone acetato (Zytiga® o Yonsa™) immediatamente prima dell'ingresso nello studio non dovranno sottoporsi a un periodo di sospensione. È consentito l'uso di bifosfonati o inibitori del ligando RANK, a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile senza alcun aggiustamento della dose per almeno 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 di combinazione, in pazienti con nota osteopenia o osteoporosi o metastasi ossee. È consentita una singola frazione di radiazioni palliative se almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.

3. Precedenti esclusioni di trattamenti ormonali come segue:

   • precedente trattamento con flutamide durante le quattro settimane precedenti N.B. I pazienti il ​​cui PSA non è diminuito in risposta agli antiandrogeni somministrati come seconda linea o intervento successivo richiederanno solo un washout di 14 giorni;
   • precedente trattamento con bicalutamide (Casodex) e nilutimide (Nilandron) durante le sei settimane precedenti;
   • precedente progesterone, medrossiprogesterone, progestinici, ciproterone acetato, tamoxifene e inibitori della 5-alfa reduttasi durante le precedenti due settimane (14 giorni).
4. Vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento di prova e fino a 17 settimane dall'ultima dose di Tildrakizumab.
5. - Precedente radioterapia a campo limitato entro le due settimane precedenti (14 giorni) o radioterapia ad ampio campo entro le quattro settimane precedenti l'ingresso nello studio.
6. - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica interventistica e qualsiasi trattamento concomitante con qualsiasi farmaco sperimentale entro quattro settimane prima della somministrazione di IMP.
7. Eventuali tossicità dovute a precedente chemioterapia e/o radioterapia che non si sono risolte al grado NCI-CTCAE v5.0 ≤1 ad eccezione dell'alopecia indotta dalla chemioterapia e della neuropatia periferica di grado 2.
8. Evidenza clinica di iperaldosteronismo o ipopituitarismo.
9. Uso di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4 e substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). I prodotti a base di arancia di Siviglia o pompelmo e qualsiasi farmaco a base di erbe dovrebbero essere evitati per quattro settimane prima di iniziare il trattamento di prova.
10. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale dei farmaci in studio.
11. Metastasi intracerebrali note

12. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT > 470 ms.
    2. Anomalie clinicamente importanti tra cui alterazioni del ritmo, della conduzione o dell'ECG (blocco di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado).
    3. Fattori che predispongono al prolungamento dell'intervallo QT inclusa la sindrome congenita del QT lungo; storia familiare di sindrome del QT prolungato, morte improvvisa inspiegabile (sotto i 40 anni); farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
    4. Bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina o insufficienza cardiaca congestizia (NYHA ≥ grado 2) negli ultimi 6 mesi (vedere scala NYHA).
13. Ipotensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg).
14. Ipertensione incontrollata con farmaci ottimali (pressione arteriosa sistolica > 180, pressione arteriosa diastolica > 100).
15. Pazienti con anamnesi nota di insufficienza surrenalica o eccesso di mineralcorticoidi.
16. Pazienti con una storia significativa di malattia epatica (Child-Pugh B o C, epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi).
17. Storia nota di epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Ad alto rischio medico a causa di malattie sistemiche non maligne tra cui infezione attiva, tubercolosi latente o attiva.
19. Storia nota di tubercolosi.
20. Diabete scarsamente controllato con HbA1C > 7,5%.
21. Tumori maligni diversi dal cancro alla prostata entro tre anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato. I sopravvissuti al cancro, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non devono avere evidenza di tale malattia per almeno tre anni ed essere considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono considerati idonei.
22. Pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza trapianti di organi o sono in immunosoppressione a lungo termine (ad es. corticosteroidi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisolone).
23. Malattia autoimmune attiva o incontrollata che richiede terapia con corticosteroidi o altre forme di immunosoppressione sistemica.
24. Qualsiasi altro risultato che dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre i pazienti ad alto rischio di complicanze del trattamento, ad es. pazienti con ipersensibilità a tildrakizumab, abiraterone, prednisolone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.

25. Pazienti con partner di sesso femminile in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure contro la procreazione utilizzando un metodo contraccettivo di barriera [preservativo più spermicida] o all'astinenza sessuale efficace dalla prima somministrazione di uno qualsiasi dei farmaci in studio durante lo studio e per sei mesi dopo. Gli uomini con partner in età fertile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata (ad esempio contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione del feto o del neonato.

    NB. L'astinenza è considerata un metodo contraccettivo accettabile solo quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale dei partecipanti. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, simpaticotermia, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

26. Pregresso trapianto di midollo osseo.
27. Radioterapia estesa su più del 25% del midollo osseo entro 8 settimane.
28. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
29. Sintomi di COVID-19 e/o infezione da COVID-19 documentata