Abirateron acetát v kombinaci s tildrakizumabem (ACTIon)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním.
2. Věk 18 nebo více.
3. Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom prostaty.
4. Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty

5. Zdokumentovaná progrese karcinomu prostaty hodnocená zkoušejícím pomocí kritérií RECIST (v1.1) a PCWG3 s alespoň jedním z následujících kritérií:

   1. Progrese onemocnění měkkých tkání/viscerálních orgánů podle RECIST (v1.1) a/nebo,
   2. Progrese onemocnění kostí podle kritérií skenování kostí PCWG3 a/nebo,
   3. Progrese PSA podle kritérií PSA PCWG3 a/nebo,
   4. Klinická progrese se zhoršující se bolestí a nutností paliativní radioterapie kostních metastáz.
6. Pacienti, u kterých došlo k progresi po léčbě enzalutamidem nebo abirateronem (kteří dostávali minimálně 12 týdnů enzalutamidu nebo abirateronu).
7. Pokračující androgenní deprivace analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (pokud pacient není chirurgicky kastrován) je povinný udržovat hladinu testosteronu v séru nižší než 50 ng/dl (méně než 2,0 nM).
8. Očekávaná délka života minimálně 12 týdnů.
9. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2
10. Schopný spolknout studovaný lék.
11. Pro výzkumnou analýzu musí být k dispozici archivní tkáň.
12. Pacienti musí mít onemocnění, které je přístupné biopsii, a musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru.
13. Hematologické a biochemické indexy v požadovaných rozmezích v protokolu. Tato měření musí být provedena do dvou týdnů před podáním první dávky jakéhokoli hodnoceného léčivého přípravku (IMP) pacientovi.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s převážně malobuněčným nebo neuroendokrinně diferencovaným karcinomem prostaty nejsou vhodní.
2. Předchozí terapie, včetně velkého chirurgického zákroku, chemoterapie, radia-223 nebo jiné protirakovinné terapie během 4 týdnů před podáním IMP. Pacienti, kteří dostávali abirateron acetát (Zytiga® nebo Yonsa™) bezprostředně před vstupem do studie, nebudou muset podstoupit vymývací období. U pacientů se známou osteopenií nebo osteoporózou nebo kostními metastázami je povoleno použití bisfosfonátů nebo inhibitorů RANK ligandu za předpokladu, že pacient užíval stabilní dávku bez jakékoli úpravy dávky po dobu alespoň 30 dnů před kombinačním cyklem 1. den 1. Jediná frakce paliativního záření je povolena, pokud alespoň 14 dní před zahájením zkušební léčby.

3. Předchozí vyloučení hormonální léčby takto:

   • předchozí léčba flutamidem během předchozích čtyř týdnů N.B. Pacienti, jejichž PSA neklesla v reakci na antiandrogeny podávané jako druhá linie nebo pozdější intervence, budou vyžadovat pouze 14denní vymývání;
   • předchozí léčba bicalutamidem (Casodex) a nilutimidem (Nilandron) během předchozích šesti týdnů;
   • předchozí progesteron, medroxyprogesteron, progestiny, cyproteronacetát, tamoxifen a inhibitory 5-alfa reduktázy během předchozích dvou týdnů (14 dnů).
4. Živá vakcína do 4 týdnů od zahájení zkušební léčby a až 17 týdnů od poslední dávky tildrakizumabu.
5. Předchozí radioterapie s omezeným polem během předchozích dvou týdnů (14 dnů) nebo radioterapie v širokém poli během předchozích čtyř týdnů od vstupu do studie.
6. Účast v jiné intervenční klinické studii a jakákoliv souběžná léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během čtyř týdnů před podáním IMP.
7. Jakékoli toxicity způsobené předchozí chemoterapií a/nebo radioterapií, které neustoupily na NCI-CTCAE v5.0 stupně ≤1, s výjimkou alopecie vyvolané chemoterapií a periferní neuropatie 2. stupně.
8. Klinický důkaz hyperaldosteronismu nebo hypopituitarismu.
9. Použití léků, které jsou známy jako silné induktory CYP3A4 a substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem (viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Čtyři týdny před zahájením zkušební léčby byste se měli vyhýbat produktům sevillského pomeranče nebo grapefruitu a jakýmkoli rostlinným lékům.
10. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by interferoval s enterální absorpcí studovaných léčiv.
11. Známé intracerebrální metastázy

12. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. QT interval > 470 msec.
    2. Klinicky významné abnormality včetně změn rytmu, vedení nebo EKG (blok levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně).
    3. Faktory predisponující k prodloužení QT intervalu včetně vrozeného syndromu dlouhého QT; rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu, nevysvětlitelná náhlá smrt (do 40 let); souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
    4. Bypass koronární tepny, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání (NYHA ≥ 2. stupeň) za posledních 6 měsíců (viz stupnice NYHA).
13. Nekontrolovaná hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mmHg nebo diastolický krevní tlak < 50 mmHg).
14. Nekontrolovaná hypertenze při optimální medikaci (systolický krevní tlak >180, diastolický krevní tlak >100).
15. Pacienti se známou anamnézou adrenální insuficience nebo nadbytku mineralokortikoidů.
16. Pacienti s významnou anamnézou onemocnění jater (Child-Pugh B nebo C, virová nebo jiná hepatitida, současný abúzus alkoholu nebo cirhóza).
17. Známá anamnéza hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV).
18. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní infekce, latentní nebo aktivní TBC.
19. Známá anamnéza tuberkulózy.
20. Špatně kontrolovaný diabetes s HbA1C > 7,5 %.
21. Malignita jiná než rakovina prostaty do tří let od vstupu do studie s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu. Osoby, které přežily rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii předchozího zhoubného nádoru, nesmějí mít žádné známky tohoto onemocnění po dobu nejméně tří let a mají zanedbatelné riziko recidivy, jsou považováni za způsobilé.
22. Imunokompromitovaní pacienti včetně pacientů, kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánů nebo jsou na dlouhodobé imunosupresi (např. kortikosteroidy > 10 mg denního ekvivalentu prednisolonu).
23. Aktivní nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo jiné formy systémové imunosuprese.
24. Jakýkoli jiný nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienty vysokému riziku komplikací léčby, např. pacientů s přecitlivělostí na tildrakizumab, abirateron, prednisolon nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

25. Pacientky s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s přijetím opatření, aby nezplodily děti pomocí bariérové ​​metody antikoncepce [kondom plus spermicid] nebo se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání kteréhokoli ze studovaných léků v průběhu studie a po dobu šesti měsíců. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být také ochotni zajistit, aby jejich partnerka používala stejně dlouhou dobu účinnou metodu antikoncepce, např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidním gelem nebo sexuální abstinenci). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

    Pozn. Abstinence je považována za přijatelnou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníků. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, sympatotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

26. Před transplantací kostní dřeně.
27. Rozsáhlá radioterapie na více než 25 % kostní dřeně během 8 týdnů.
28. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího nedělal z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.
29. Příznaky COVID-19 a/nebo zdokumentovaná infekce COVID-19