Acetato de abiraterona em combinação com tildraquizumabe (ACTIon)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
2. 18 anos ou mais.
3. Adenocarcinoma da próstata comprovado histologicamente ou citologicamente.
4. Câncer de próstata metastático resistente à castração

5. Progressão documentada do câncer de próstata conforme avaliada pelo investigador com critérios RECIST (v1.1) e PCWG3 com pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Progressão de tecido mole/doença visceral por RECIST (v1.1) e/ou,
   2. Progressão da doença óssea por critérios de cintilografia óssea PCWG3 e/ou,
   3. Progressão de PSA pelos critérios PCWG3 PSA e/ou,
   4. Evolução clínica com piora da dor e necessidade de radioterapia paliativa para metástases ósseas.
6. Pacientes que progrediram após o tratamento com enzalutamida ou abiraterona (tendo recebido um mínimo de 12 semanas de enzalutamida ou abiraterona).
7. A privação androgênica contínua com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (a menos que o paciente seja castrado cirurgicamente), mantendo a testosterona sérica abaixo de 50 ng/dL (menos de 2,0 nM) é obrigatória.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-2
10. Capaz de engolir o medicamento do estudo.
11. Tecido de arquivo deve estar disponível para análise de pesquisa.
12. Os pacientes devem ter doença passível de biópsia e devem estar dispostos a se submeter a biópsias de tumor.
13. Índices hematológicos e bioquímicos dentro das faixas exigidas no protocolo. Essas medições devem ser realizadas dentro de duas semanas antes da primeira dose do paciente de qualquer medicamento experimental (PIM).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com câncer de próstata diferenciado predominantemente de pequenas células ou neuroendócrino não são elegíveis.
2. Terapia anterior, incluindo cirurgia de grande porte, quimioterapia, rádio-223 ou outra terapia anti-câncer dentro de 4 semanas antes da administração do IMP. Os pacientes que estavam recebendo acetato de abiraterona (Zytiga® ou Yonsa™) imediatamente antes da entrada no estudo não precisarão passar por um período de washout. É permitido o uso de bisfosfonatos ou inibidores do ligante RANK, desde que o paciente esteja em uma dose estável sem qualquer ajuste de dose por pelo menos 30 dias antes da combinação Ciclo 1 Dia 1, em pacientes com osteopenia conhecida ou osteoporose ou metástases ósseas. Uma única fração de radiação paliativa é permitida se pelo menos 14 dias antes do início do tratamento experimental.

3. Exclusões de tratamentos hormonais anteriores da seguinte forma:

   • tratamento anterior com flutamida durante quatro semanas anteriores N.B. Os pacientes cujo PSA não diminuiu em resposta aos antiandrogênios administrados como uma segunda linha ou intervenção posterior precisarão apenas de uma pausa de 14 dias;
   • tratamento anterior com bicalutamida (Casodex) e nilutimida (Nilandron) durante as seis semanas anteriores;
   • progesterona anterior, medroxiprogesterona, progestágenos, acetato de ciproterona, tamoxifeno e inibidores da 5-alfa redutase durante as duas semanas anteriores (14 dias).
4. Vacina viva dentro de 4 semanas após o início do tratamento experimental e até 17 semanas após a última dose de Tildraquizumabe.
5. Radioterapia de campo limitado anterior nas duas semanas anteriores (14 dias) ou radioterapia de campo amplo nas quatro semanas anteriores à entrada no estudo.
6. Participação em outro ensaio clínico intervencionista e qualquer tratamento concomitante com qualquer medicamento experimental dentro de quatro semanas antes da administração do IMP.
7. Quaisquer toxicidades devido a quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não foram resolvidas para NCI-CTCAE v5.0 Grau ≤1, com exceção de alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de Grau 2.
8. Evidência clínica de hiperaldosteronismo ou hipopituitarismo.
9. Uso de medicamentos que são conhecidos como indutores fortes do CYP3A4 e substratos do CYP2D6 com um índice terapêutico estreito (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Os produtos de laranja ou toranja de Sevilha e quaisquer medicamentos fitoterápicos devem ser evitados por quatro semanas antes do início do tratamento experimental.
10. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral dos medicamentos do estudo.
11. Metástases intracerebrais conhecidas

12. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT > 470 mseg.
    2. Anormalidades clinicamente importantes, incluindo ritmo, condução ou alterações de ECG (bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau).
    3. Fatores que predispõem ao prolongamento do intervalo QT, incluindo síndrome do QT longo congênito; história familiar de síndrome do QT prolongado, morte súbita inexplicável (menos de 40); medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT.
    4. Bypass da artéria coronária, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina ou insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ grau 2) nos últimos 6 meses (ver a escala NYHA).
13. Hipotensão não controlada (pressão arterial sistólica < 90 mmHg e ou pressão arterial diastólica < 50 mmHg).
14. Hipertensão não controlada com medicação ideal (pressão arterial sistólica > 180, pressão arterial diastólica > 100).
15. Pacientes com história conhecida de insuficiência adrenal ou excesso de mineralocorticoides.
16. Pacientes com histórico significativo de doença hepática (Child-Pugh B ou C, hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose).
17. História conhecida de hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa, tuberculose latente ou ativa.
19. História conhecida de tuberculose.
20. Diabetes mal controlado com HbA1C > 7,5%.
21. Malignidade diferente do câncer de próstata dentro de três anos da entrada no estudo, com exceção do carcinoma basocelular tratado adequadamente. Os sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não devem ter nenhuma evidência dessa doença por pelo menos três anos e ser considerados com risco insignificante de recorrência, são considerados elegíveis.
22. Doentes imunocomprometidos, incluindo doentes que receberam anteriormente transplantes de órgãos ou estão em imunossupressão prolongada (p. corticosteróides de > 10 mg diários equivalentes a prednisolona).
23. Doença autoimune ativa ou não controlada que requer terapia com corticosteroides ou outras formas de imunossupressão sistêmica.
24. Qualquer outro achado que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes em alto risco de complicações do tratamento, por exemplo, pacientes com hipersensibilidade a tildraquizumabe, abiraterona, prednisolona ou qualquer um dos excipientes do medicamento.

25. Pacientes com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira [preservativo mais espermicida] ou abstinência sexual efetiva desde a primeira administração de qualquer um dos medicamentos do estudo durante o estudo e por seis meses depois. Homens com parceiras em idade fértil também devem estar dispostos a garantir que sua parceira use um método contraceptivo eficaz durante o mesmo período, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.

    NB. A abstinência só é considerada um método de contracepção aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual dos participantes. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, simpatotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

26. Transplante de medula óssea prévio.
27. Radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em 8 semanas.
28. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
29. Sintomas de COVID-19 e/ou infecção documentada por COVID-19