对乙酰氨基酚预防性治疗早产儿动脉导管 (TREOCAPA)
TREOCAPA 是一项 II/III 期欧洲多中心研究，涉及对极早产儿在出生后头五天内使用对乙酰氨基酚进行预防性治疗。
第二阶段是剂量探索阶段，目的是评估对乙酰氨基酚对胎龄小于 27 周的新生儿关闭 PDA 的最低有效剂量方案。这部分研究将在 4 个国家的 11 个 NICU 中进行（法国、英国、芬兰和丹麦）。
III 期是 III 期是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的优效性试验，两组按 1:1 的比例进行，评估 36 周时无严重发病率的生存百分比增加 10%绝经后的年龄。 在干预组中，将向 27-28 周胎龄组（通过先前 Finnian 研究的 PK/PD 数据分析确认的剂量）和II 期结束后选择的剂量将给予 23-26 周胎龄组。 试验选择了一组顺序设计，共有 3 项分析（2 项中期分析和一项最终分析）和 O'Brien-Fleming alpha 支出函数。 同时，计划对安全性终点进行贝叶斯序贯分析
研究概览
详细说明
第二阶段将在 4 个国家（法国、英国、芬兰和丹麦）的 11 个 NICU 中进行。 预计招募期为6个月，招募30名妊娠23-26周的早产儿。 将测试四种不同的负荷/维持剂量。 根据芬兰的数据（Härkin, J Pediatr. 2016 年）。 第二、第三和第四级剂量分别代表第一级剂量的 25%、50% 和 75% 增加：
- 20 mg/kg 负荷剂量，然后 7.5 mg/kg/6 小时，持续 5 天（总共 = 20 剂）
- 25 mg/kg 负荷剂量，然后 10 mg/kg/6 小时，持续 5 天（总共 = 20 剂）
- 30 mg/kg 负荷剂量，然后 12 mg/kg/6 小时，持续 5 天（总共 = 20 剂）
- 35 mg/kg 负荷剂量，然后 15 mg/kg/6 小时，持续 5 天（总共 = 20 剂）
第一批患者将接受最低起始剂量水平的治疗。 数据安全监测委员会 (DSMB) 和统计学家都将被告知观察到的治疗反应和治疗的安全性。 统计学家将使用这些数据重新估计成功的后验概率。 然后 DSMB 将被告知下一个剂量水平的统计建议，以用于下一组 3 名患者。 增加、减少或保持相同剂量水平的决定将由 DSMB 决定，他们可以自由遵循或不遵循统计建议。 剂量递增不会增加超过一个水平，尽管剂量递减可能很大。
纳入时，记录基本数据（怀孕、血液结果、出生和转移）。 纳入后，在给予第一剂对乙酰氨基酚之前测量全身动脉压。 然后早产儿接受负荷剂量的对乙酰氨基酚。 在负荷剂量输注结束后 (T15min) 立即收集第一份血样，以分析对乙酰氨基酚血浆水平 (0.2mL) 和 ALT/AST（0.1ml 至 0.3ml，根据当地生物实验室）。 在出生后的前 5 天，每 6 小时，每个早产儿都会接受一次对乙酰氨基酚灌注，因此总共要注射 20 剂。 在每次给药后 30'、60'、90'、120' 测量全身动脉压。 每天进行心脏回波描记术。 第 10 剂后，收集第二份血样（根据当地生物实验室，0.3 毫升至 0.5 毫升）以分析对乙酰氨基酚血浆水平和 ALAT 和 ASAT。
在第 3 天的第 1 次访问期间，完成第 1 天到第 3 天期间的 eCRF。将保留一些用于常规护理的采样的“血管底部”用于其他对乙酰氨基酚血浆水平分析。 这将在可能进行此程序的中心进行。最后一次服用对乙酰氨基酚后，收集 0.3 至 0.5 毫升的血样（最好在最后一次输注开始后 6 小时），以分析 ALAT 和 ASAT 以及对乙酰氨基酚血浆水平（0.2 毫升）。
在第 5 天的第 2 次访视期间，完成第 4 天至第 5 天期间的 eCRF。在最后一次服用对乙酰氨基酚后进行心脏超声检查。 将记录第一次给药后第一周在常规护理中进行的脑回波描记术的数据。
在第 3 次访问期间，在第 7 天，CRF 完成，有关主要结果（动脉导管闭合与否）的信息通过电子邮件发送给研究单位 EA 7323“围产期和儿科治疗学和药理学评估”的专家，巴黎笛卡尔大学，法国巴黎。
第三阶段是一项务实的试验。 纳入时，记录基本数据（怀孕、血液结果、出生和转移）。 纳入后，进行随机化。 随机分组后，每个婴儿在出生 12 小时前接受负荷剂量的对乙酰氨基酚或安慰剂。 在对乙酰氨基酚负荷剂量后，将收集 0.1 至 0.3 毫升的补充血液，作为在常规护理中进行的 AST/ALT 分析血样的补充。 在出生后的前 5 天，每 6 小时，每名早产儿都会接受安慰剂或对乙酰氨基酚灌注，因此总共施用 20 剂。 在服用 10 剂对乙酰氨基酚后，将收集 0.1 至 0.3 毫升的补充血液，作为在常规护理中进行的用于 AST/ALT 分析的血液样本的补充。 在参加 II 期的新生儿重症监护病房中选择住院的 50 名第一批早产儿（每个胎龄组 25 名）将保留少量用于常规护理的“血管底部”样本用于对乙酰氨基酚血浆水平分析。 这将在可能执行此程序的 NICU 中完成）。
在第 7 天的第 1 次访问期间，从第 0 天到第 7 天每天记录描述婴儿护理的数据。在第 7 天左右（第 6 天和第 10 天之间）进行一次心脏回波描记术。
在第 28 天的第 2 次访问期间，记录婴儿在第 8 天和第 28 天之间接受的不同护理的回顾。 来自在常规护理中进行的脑回波描记术的数据，在停经后 36 周之前或出院之前（如果发生在出院之前）将记录在 eCRF 中。 应在 eCRF 中注明在停经后 36 周前或出院前进行的最后一次眼科检查结果。
在停经后 36 周或首次出院回家时的第 3 次访问期间，无论先发生什么，都会对发病率（BPD、脑损伤、视网膜病变、坏死性小肠结肠炎）进行审查，以完成主要终点。 住院结束时，记录出院时的临床数据
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Copenhagen、丹麦、2100
- The Juliane Marie Centre, Rigshospitalet, Copenhagen University hospital
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Kecskemét、匈牙利、H6000
- Bács Kiskun COUNTY HOSPITAL
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Ancona、意大利、60126
- Azienda Ospedaliero - Universitaria delle Marche
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Oslo、挪威、0424
- Oslo University Hospital
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Liège、比利时
- Centre Hospitalier Universitaire de Liege
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Angers、法国
- CHU Angers
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Lille、法国、59037
- Hôpital Jeanne de Flandre
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Lyon、法国、69317
- Hôpital Croix-Rousse
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Lyon、法国
- Hospice civils de Lyon, Hopital Femme Enfant
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Marseille、法国
- Hopital de la Conception
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Marseille、法国、13015
- Hôpital Marseille Nord
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Montpellier、法国
- Hôpital Arnaud de Villeneuve, Département de Pédiatrie Néonatale et Réanimation Pédiatrique
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Nantes、法国
- CHU Nantes, Hopital mére Enfant
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Paris、法国、75015
- Hopital Necker - Enfants Malades
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Paris、法国
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
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Paris、法国
- Hopital Cochin, Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal
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Paris、法国
- Hopital Robert Debré, Néonatologie
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Rennes、法国
- CHU Rennes, Hopital Sud
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Strasbourg、法国
- CHU Strasbourg, Hôpital de Hautepierre
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Toulouse、法国、31059
- Centre Hospitalo-Universitaire de Toulouse
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Tours、法国
- CHRU de Tours
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Cork、爱尔兰、T12 DC4A
- Cork University Hospital
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Tallinn、爱沙尼亚
- East Tallinn Central Hospital
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Tallinn、爱沙尼亚
- Tallinn Children's Hospital
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Tartu、爱沙尼亚
- Tartu University Hospital, Neonatal and Paediatric Intensive Care Unit
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Solna、瑞典、171 64
- Karolinska University Hospital
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Geneva、瑞士
- Hopital Universitaire de Geneve (HUG) - Hopital des enfants
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Lausanne、瑞士
- University Children's Hospital Lausanne
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Zurich、瑞士
- University Hospital of Zurich
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Helsinki、芬兰
- Helsinki University Hospital, Department of Children and Adolecents, Neonatology
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Kuopio、芬兰
- Kuopio University Hospital, Department of Pediatrics
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Oulu、芬兰
- Oulu University Hospital, Department of Pediatrics
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Tampere、芬兰
- Tampere University Hospital, Department of Pediatrics
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Turku、芬兰
- Turku University Hospital, Department of Peadiatrics
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Lisbon、葡萄牙
- Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE -Hospital Santa Maria
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Porto、葡萄牙
- Centro Hospitalar e Universitário do Porto, EPE - Centro Materno Infantil do Norte
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- II 期出生体重在 23-26 W 之间，III 期出生体重在 23-28 W 之间
- 产后年龄 < 12 小时
- 父母或法律授权同意书
- 有社会保障或健康保险的父母（如果根据当地法规适用）
排除标准：
- 出生缺陷/先天性异常
- 双胎输血综合征
- 怀疑肺发育不全
- 怀疑肝功能损害（出血综合征和/或严重低血糖）
- 可导致快速死亡的临床不稳定
- 不可能在出生后 12 小时内开始治疗
- 受司法保护的父母
- 参与其他临床试验，在出生后前 5 天使用对乙酰氨基酚，在出生后前 3 天使用吲哚美辛或布洛芬，或使用 TREOCAPA 试验不推荐的 PDA 抢救治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：对乙酰氨基酚
活性产品是含有 100 毫克对乙酰氨基酚的 10 毫升聚乙烯安瓿，输注溶液 B BRAUN。
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在 27-28 周胎龄组中，剂量为出生后 12 小时内 2 ml/kg 负荷剂量，随后 5 天内 0.75 ml/kg/6 小时（总共 = 20 剂）。 在 23-26 周胎龄组中，剂量将是对乙酰氨基酚在第 7 天之前或第 7 天关闭动脉导管的最小有效剂量，在 II 期发现。 |
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安慰剂比较：氯化钠 0.9%
安慰剂产品是 10ml NaCL 0.9%、B BRAUN 的聚乙烯安瓿瓶。
活性和安慰剂产品的聚乙烯安瓿具有相同的外观，符合临床试验药物的良好生产规范。
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在 27-28 周胎龄组中，剂量为出生后 12 小时内 2 ml/kg 负荷剂量，随后 5 天内 0.75 ml/kg/6 小时（总共 = 20 剂）。 在 23-26 周胎龄组中，剂量将是对乙酰氨基酚在第 7 天之前或第 7 天关闭动脉导管的最小有效剂量，在 II 期发现。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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动脉导管闭合（第二阶段的主要终点）
大体时间：第 7 天
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在生命的前 7 天内通过超声心动图评估动脉导管 (DA) 闭合的参与者人数，定义为 DA 在连续两次超声心动图时闭合，或者如果 DA 在第 7 天超声心动图闭合
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第 7 天
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无严重发病率的生存期（III 期的主要终点）
大体时间：长达 36 周的月经后年龄
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绝经后 36 周或首次出院回家时无严重疾病的存活率，以先到者为准。
严重的并发症包括支气管肺发育不良（根据 NIH 共识的 BPD 3 级）、Bell II 期或 III 期坏死性小肠结肠炎（NEC）、III-IV 级脑室内出血（IVH）或术后 36 周内随时观察到的囊性白质软化症经期
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长达 36 周的月经后年龄
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出生后第一周镇痛/镇静药物消耗（III期次要终点）
大体时间：第 7 天
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第一周婴儿接受镇静/镇痛治疗的天数
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第 7 天
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动脉导管闭合（第三阶段的次要终点）
大体时间：第 7 天
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第 7 天至第 10 天通过超声心动图评估的动脉导管 (DA) 闭合的患者人数
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第 7 天
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PDA后备治疗次数（III期次要终点）
大体时间：月经后 36 周
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接受后备治疗的患者数
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月经后 36 周
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出生后第一周使用儿茶酚胺的天数（III 期次要终点）
大体时间：第 7 天
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第一周婴儿接受儿茶酚胺灌注的天数
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第 7 天
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早期肺出血（III 期次要终点）
大体时间：第 7 天
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早期肺出血婴儿人数
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第 7 天
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极端早产儿的血液对乙酰氨基酚水平（II 期和 III 期的次要终点）
大体时间：第 7 天
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根据给药剂量和样本采集时间分析对乙酰氨基酚水平
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第 7 天
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极度早产儿对乙酰氨基酚的毒性（II 期和 III 期的次要终点）
大体时间：第 7 天
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AST/ALT 增加超过正常值 2 倍（根据当地标准）或在对乙酰氨基酚负荷剂量之前首次 AST/ALT 剂量增加的患者人数（如果在标准护理中可用）
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第 7 天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Paracetamol Concentrations and Time-Course of Ductus Arteriosus Diameter in Extremely Preterm Neonates: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. Clin Pharmacokinet. 2025 Nov;64(11):1681-1691. doi: 10.1007/s40262-025-01567-4. Epub 2025 Sep 1.
- Ursino M, Alberti C, Cambonie G, Kemp R, Vanhecke A, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC; TREOCAPA study group. TREOCAPA: prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen-statistical analysis plan for the randomized phase III group sequential trial. Trials. 2025 Feb 13;26(1):52. doi: 10.1186/s13063-025-08751-8.
- Bouazza N, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Lui G, Bournaud LF, Walsh-Papageorgiou A, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Treluyer JM, Roze JC. Prophylactic Intravenous Acetaminophen in Extremely Premature Infants: Minimum Effective Dose Research by Bayesian Approach. Paediatr Drugs. 2024 Jan;26(1):83-93. doi: 10.1007/s40272-023-00602-w. Epub 2023 Nov 17.
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Population Pharmacokinetics of Intravenous Paracetamol and Its Metabolites in Extreme Preterm Neonates in the Context of Patent Ductus Arteriosus Treatment. Clin Pharmacokinet. 2024 Dec;63(12):1689-1700. doi: 10.1007/s40262-024-01439-3. Epub 2024 Nov 22.
- Wan M, Turner MA, Cambonie G, Kemper R, Bouafia N, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC. Experience and lessons learned relating to investigational product supply in the design and delivery of a paediatric investigator-initiated clinical trial. Contemp Clin Trials Commun. 2025 Jun 30;46:101517. doi: 10.1016/j.conctc.2025.101517. eCollection 2025 Aug.
- Roze JC, Cambonie G, Flamant C, Patkai J, Muhlbacher T, Gascoin G, Rideau Batista Novais A, Tauzin M, Le Duc K, Beuchee A, Joye S, Babacheva E, Bouissou A, Ligi I, Tammela O, Plourde M, Dempsey E, Tosello B, Nguyen K, Vincent M, Andresson P, Binder C, Kruse C, Barcos Munoz F, Kuhn P, Proenca E, Bartocci M, Kermorvant-Duchemin E, Nellis G, Lumia M, Giapros V, Rigo V, Sankilampi U, Mendes da Graca A, Ronnestad A, Soukka H, Mondi V, Aikio O, Torre-Monmany N, Ruegger C, Baud O, Zeitlin J, Morgan AS, Baruteau AE, Ancel PY, Carbajal R, Bouazza N, Diallo A, Levoyer L, Kemper R, Hallman M, Alberti C, Ursino M; TREOCAPA Study Group. Prophylactic Treatment of Patent Ductus Arteriosus With Acetaminophen: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2026 Feb 16:e256150. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.6150. Online ahead of print.
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研究主要日期
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初级完成 (实际的)
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