Trattamento profilattico del dotto arterioso nei neonati prematuri con paracetamolo (TREOCAPA)
TREOCAPA è uno studio multicentrico europeo di fase II/III riguardante il trattamento profilattico con acetaminofene di neonati estremamente pretermine durante i primi cinque giorni dopo la nascita.
La Fase II è una fase di determinazione della dose al fine di valutare il regime di dose minima efficace di paracetamolo per la chiusura del PDA per i neonati con un'età gestazionale inferiore a 27 settimane Questa parte dello studio sarà condotta in 11 UTIN, in 4 paesi ( Francia, Regno Unito, Finlandia e Danimarca).
La Fase III è La fase III è uno studio di superiorità randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci in rapporto 1:1, che valuta un aumento del 10% della percentuale di sopravvivenza senza grave morbilità a 36 settimane di età post mestruale. Nel braccio di intervento, 20 mg/kg seguiti da 7,5 mg/kg quarter in die (QID) saranno somministrati al gruppo di età gestazionale di 27-28 settimane (dosaggio confermato attraverso l'analisi dei dati PK/PD dal precedente studio Finnian) e il il dosaggio selezionato dopo la conclusione della Fase II sarà somministrato al gruppo di età gestazionale di 23-26 settimane. Per la prova viene scelto un disegno sequenziale di gruppo, con un totale di 3 analisi (2 analisi intermedie e una finale) e la funzione di spesa alfa di O'Brien-Fleming. Allo stesso tempo, è prevista un'analisi sequenziale bayesiana per gli endpoint di sicurezza
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La Fase II sarà condotta in 11 UTIN, in 4 paesi (Francia, Regno Unito, Finlandia e Danimarca). Il periodo di reclutamento stimato è di 6 mesi per arruolare 30 neonati pretermine di 23-26 settimane di gestazione. Verranno testate quattro diverse dosi di carico/mantenimento. Il primo livello sarà di 20 mg/kg seguito da 7,5 mg/kg quarter in die (QID) che corrispondono al dosaggio selezionato per i neonati con PMA ≥27 settimane nella fase III secondo i dati della Finlandia (Härkin, J Pediatr. 2016). Le dosi di 2°, 3° e 4° livello rappresenteranno un aumento del 25%, 50% e 75% rispetto al primo livello:
- Dose di carico di 20 mg/kg poi 7,5 mg/kg/6 ore per 5 giorni (totale = 20 dosi)
- Dose di carico di 25 mg/kg poi 10 mg/kg/6 ore per 5 giorni (totale = 20 dosi)
- Dose di carico di 30 mg/kg poi 12 mg/kg/6 ore per 5 giorni (totale = 20 dosi)
- Dose di carico di 35 mg/kg poi 15 mg/kg/6 ore per 5 giorni (totale = 20 dosi)
La prima coorte di pazienti sarà trattata al livello di dose iniziale più basso. Sia il Data Safety Monitoring Board (DSMB) che lo statistico saranno informati della risposta terapeutica osservata e della sicurezza del trattamento. Lo statistico utilizzerà questi dati per una nuova stima della probabilità di successo a posteriori. Il DSMB verrà quindi informato sulla raccomandazione statistica per il livello di dose successivo da utilizzare nella successiva coorte di 3 pazienti. La decisione di salire, scendere o rimanere sullo stesso livello di dose spetterà al DSMB che sarà libero di seguire o meno la raccomandazione statistica. L'aumento della dose non aumenterà di più di un livello, anche se l'aumento della dose potrebbe essere elevato.
Al momento dell'inclusione vengono registrati i dati di base (gravidanza, risultati del sangue, nascita e trasferimento). Dopo l'inclusione, la pressione arteriosa sistemica viene misurata prima della somministrazione della prima dose di paracetamolo. Quindi il neonato pretermine riceve una dose di carico di paracetamolo. Un primo campione di sangue viene raccolto subito dopo la fine dell'infusione della dose di carico (T15min) per analizzare il livello plasmatico di acetaminofene (0,2 ml) e ALT/AST (da 0,1 ml a 0,3 ml, secondo il laboratorio biologico locale). Ogni 6 ore durante i primi 5 giorni di vita, ogni neonato pretermine riceve una perfusione di paracetamolo, quindi vengono somministrate 20 dosi in totale. La pressione arteriosa sistemica viene misurata a 30', 60', 90', 120' dopo ogni dose. Ogni giorno viene eseguita un'ecografia cardiaca. Dopo la Dose 10, viene raccolto un secondo campione di sangue (da 0,3 ml a 0,5 ml secondo il laboratorio biologico locale) per analizzare il livello plasmatico di paracetamolo e ALT e AST.
Durante la visita 1 al giorno 3, l'eCRF viene completato per il periodo dal giorno 1 al giorno 3. Alcuni "provette di sangue" campionate per le cure di routine verranno conservate per altre analisi del livello plasmatico di paracetamolo. Questo sarà fatto nei centri in cui questa procedura è possibile. Dopo l'ultima dose di paracetamolo, viene raccolto un campione di sangue da 0,3 a 0,5 ml (idealmente 6 ore dopo l'inizio dell'ultima infusione) per analizzare ALAT & ASAT e plasma di paracetamolo livello (0,2 ml).
Durante la visita 2 al giorno 5, l'eCRF viene completata per il periodo dal giorno 4 al giorno 5. Viene eseguita un'ecografia cardiaca dopo l'ultima dose di paracetamolo. Verranno registrati i dati di un'ecografia cerebrale eseguita nelle cure di routine durante la prima settimana dopo la prima dose.
Durante la Visita 3, al Giorno 7, il CRF viene completato e le informazioni sull'esito primario (chiusura o meno del Ductus Arterosus) vengono inviate via e-mail agli esperti dell'unità di ricerca EA 7323 "Valutazione delle terapie e della farmacologia in perinatalità e pediatria" , Università di Paris-Descartes, Parigi, Francia.
La Fase III è un processo pragmatico. Al momento dell'inclusione vengono registrati i dati di base (gravidanza, risultati del sangue, nascita e transfert). Dopo l'inclusione, viene eseguita la randomizzazione. Dopo la randomizzazione, ogni neonato riceve una dose di carico di paracetamolo o placebo prima delle 12 ore di vita. Dopo la dose di carico di paracetamolo, verrà raccolto un supplemento di 0,1-0,3 ml di sangue, come supplemento di un campione di sangue eseguito nella cura di routine per l'analisi AST/ALT. Ogni 6 ore durante i primi 5 giorni di vita, ogni neonato pretermine riceve una perfusione di placebo o paracetamolo, quindi vengono somministrate 20 dosi in totale. Dopo la dose 10 di Paracetamolo, verrà raccolto un supplemento da 0,1 a 0,3 ml di sangue come supplemento di un campione di sangue eseguito nelle cure di routine per l'analisi AST/ALT. Verranno conservati pochi "fondi di provette di sangue" prelevati per le cure di routine per l'analisi del livello plasmatico di paracetamolo in 50 primi neonati prematuri (25 per ogni fascia di età gestazionale) scelti ricoverati nelle UTIN partecipanti alla Fase II. Questo sarà fatto nelle UTIN dove questa procedura è possibile).
Durante la visita 1 al giorno 7, i dati che descrivono la cura del bambino vengono registrati giorno per giorno dal giorno 0 al giorno 7. Intorno al giorno 7 (tra il giorno 6 e il giorno 10) viene eseguita un'ecografia cardiaca.
Durante la visita 2 al giorno 28, viene registrata una revisione delle diverse cure ricevute dal bambino tra il giorno 8 e il giorno 28. I dati di un'ecografia cerebrale eseguita durante le cure di routine, prima delle 36 settimane di età postmestruale o prima della dimissione se si verifica prima saranno registrati nella eCRF. Il risultato dell'ultimo esame oftalmologico eseguito in cure di routine prima delle 36 settimane di età postmestruale o prima della dimissione se si verifica prima, deve essere annotato nella eCRF.
Durante la visita 3 a 36 settimane di età postmestruale o alla prima dimissione a casa, qualunque cosa accada prima, viene eseguita una revisione della mobidità (BPD, lesioni cerebrali, retinopatia, enterocolite necrotizzante) per completare l'endpoint primario. Al termine del ricovero vengono registrati i dati clinici alla dimissione
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Liège, Belgio
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège
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Copenhagen, Danimarca, 2100
- The Juliane Marie Centre, Rigshospitalet, Copenhagen University hospital
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Tallinn, Estonia
- East Tallinn Central Hospital
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Tallinn, Estonia
- Tallinn Children's Hospital
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Tartu, Estonia
- Tartu University Hospital, Neonatal and Paediatric Intensive Care Unit
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Helsinki, Finlandia
- Helsinki University Hospital, Department of Children and Adolecents, Neonatology
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Kuopio, Finlandia
- Kuopio University Hospital, Department of Pediatrics
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Oulu, Finlandia
- Oulu University Hospital, Department of Pediatrics
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Tampere, Finlandia
- Tampere University Hospital, Department of Pediatrics
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Turku, Finlandia
- Turku University Hospital, Department of Peadiatrics
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Angers, Francia
- Chu Angers
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Lille, Francia, 59037
- Hôpital Jeanne de Flandre
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Lyon, Francia, 69317
- Hôpital Croix-Rousse
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Lyon, Francia
- Hospice civils de Lyon, Hopital Femme Enfant
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Marseille, Francia
- Hôpital de la Conception
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Marseille, Francia, 13015
- Hôpital Marseille Nord
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Montpellier, Francia
- Hôpital Arnaud de Villeneuve, Département de Pédiatrie Néonatale et Réanimation Pédiatrique
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Nantes, Francia
- CHU Nantes, Hopital mére Enfant
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Paris, Francia, 75015
- Hopital Necker - Enfants Malades
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Paris, Francia
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
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Paris, Francia
- Hopital Cochin, Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal
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Paris, Francia
- Hopital Robert Debré, Néonatologie
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Rennes, Francia
- CHU Rennes, Hopital Sud
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Strasbourg, Francia
- CHU Strasbourg, Hôpital de Hautepierre
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Toulouse, Francia, 31059
- Centre Hospitalo-Universitaire de Toulouse
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Tours, Francia
- CHRU De Tours
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Cork, Irlanda, T12 DC4A
- Cork University Hospital
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Ancona, Italia, 60126
- Azienda Ospedaliero - Universitaria delle Marche
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Oslo, Norvegia, 0424
- Oslo University Hospital
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Lisbon, Portogallo
- Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE -Hospital Santa Maria
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Porto, Portogallo
- Centro Hospitalar e Universitário do Porto, EPE - Centro Materno Infantil do Norte
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Solna, Svezia, 171 64
- Karolinska University Hospital
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Geneva, Svizzera
- Hopital Universitaire de Geneve (HUG) - Hopital des enfants
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Lausanne, Svizzera
- University Children's Hospital Lausanne
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Zurich, Svizzera
- University Hospital of Zürich
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Kecskemét, Ungheria, H6000
- Bács Kiskun COUNTY HOSPITAL
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Nascita tra 23-26 W per la Fase II, tra 23-28 W per la Fase III
- Età postnatale < 12 ore
- Consenso dei genitori o dell'autorità legale
- Genitori con una previdenza sociale o un'assicurazione sanitaria (se applicabile secondo la normativa locale)
Criteri di esclusione:
- Difetto alla nascita / Anomalia congenita
- Sindrome da trasfusione gemello-gemello
- Sospetto di ipoplasia polmonare
- Sospetto di insufficienza epatica (sindrome emorragica e/o grave ipoglicemia)
- Instabilità clinica che può portare a morte rapida
- Impossibilità di iniziare il trattamento prima delle 12 ore di vita
- Genitori posti sotto tutela giudiziaria
- Partecipazione ad altri studi clinici utilizzando paracetamolo durante i primi 5 giorni di vita, indometacina o ibuprofene durante i primi 3 giorni di vita o utilizzando il trattamento di salvataggio del PDA non raccomandato nello studio TREOCAPA
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Acetaminofene
Il prodotto attivo è una fiala di polietilene da 10 ml di paracetamolo contenente 100 mg di paracetamolo, soluzione per infusione, B BRAUN.
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Nella fascia di età gestazionale di 27-28 settimane, il dosaggio è di 2 ml/kg di dose di carico entro 12 ore dalla nascita, seguito da 0,75 ml/kg/6 ore durante 5 giorni (totale = 20 dosi). Nella fascia di età gestazionale di 23-26 settimane, il dosaggio sarà la dose minima efficace di paracetamolo per chiudere il dotto arterioso prima o al giorno 7, trovato durante la fase II. |
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Comparatore placebo: NaCl 0,9%
Il prodotto placebo è una fiala di polietilene da 10 ml di NaCL 0,9%, B BRAUN.
Le fiale in polietilene dei prodotti attivi e placebo hanno lo stesso aspetto, in conformità con le buone pratiche di fabbricazione dei farmaci per le sperimentazioni cliniche.
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Nella fascia di età gestazionale di 27-28 settimane, il dosaggio è di 2 ml/kg di dose di carico entro 12 ore dalla nascita, seguito da 0,75 ml/kg/6 ore durante 5 giorni (totale = 20 dosi). Nella fascia di età gestazionale di 23-26 settimane, il dosaggio sarà la dose minima efficace di paracetamolo per chiudere il dotto arterioso prima o al giorno 7, trovato durante la fase II. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Chiusura del dotto arterioso (endpoint primario della fase II)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di partecipanti con dotto arterioso (DA) chiuso valutato mediante ecocardiografia durante i primi 7 giorni di vita, definito come DA chiuso a due ecocardiografie consecutive o se il DA è chiuso all'ecocardiografia del giorno 7
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Giorno 7
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La sopravvivenza senza grave morbilità (endpoint primario della fase III)
Lasso di tempo: Fino a 36 settimane di età post mestruale
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la sopravvivenza senza grave morbilità a 36 settimane di età post mestruale o alla prima dimissione a casa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Le morbilità gravi includono displasia broncopolmonare (BPD Grado 3 secondo consenso NIH), enterocolite necrotizzante (NEC) di stadio II o III di Bell, emorragia intraventricolare (IVH) grado III-IV o leucomalacia cistica osservata in qualsiasi momento fino a 36 settimane di post età mestruale
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Fino a 36 settimane di età post mestruale
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Consumo di farmaci analgesici/sedativi durante la prima settimana dopo la nascita (endpoint secondario della fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di giorni durante la prima settimana in cui i neonati hanno ricevuto un trattamento di sedazione/analgesia
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Giorno 7
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Chiusura del dotto arterioso (end point secondario della fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di pazienti con un dotto arterioso (DA) chiuso valutato mediante ecocardiografia al giorno 7-giorno 10
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Giorno 7
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Numero di trattamenti di back-up del PDA (endpoint secondario della fase III)
Lasso di tempo: A 36 settimane di età post mestruale
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Numero dei pazienti che ricevono il trattamento di sostegno
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A 36 settimane di età post mestruale
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Numero di giorni durante la prima settimana dopo la nascita con somministrazione di catecolamine (endpoint secondario della fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di giorni durante la prima settimana in cui i bambini hanno ricevuto catecolamine in perfusione
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Giorno 7
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Emorragia polmonare precoce (endpoint secondario della fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di neonati con emorragia polmonare precoce
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Giorno 7
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Livelli ematici di paracetamolo in neonati estremamente pretermine (endpoint secondario di Fase II e Fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Analisi dei livelli di paracetamolo in base alla dose somministrata e al momento della raccolta del campione
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Giorno 7
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Tossicità del paracetamolo nei neonati estremamente pretermine (endpoint secondario della fase II e della fase III)
Lasso di tempo: Giorno 7
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Numero di pazienti con aumento di AST/ALT superiore a 2 volte il valore normale (secondo gli standard locali) o il primo dosaggio di AST/ALT prima della dose di carico di paracetamolo se disponibile nella cura standard
|
Giorno 7
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Paracetamol Concentrations and Time-Course of Ductus Arteriosus Diameter in Extremely Preterm Neonates: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. Clin Pharmacokinet. 2025 Nov;64(11):1681-1691. doi: 10.1007/s40262-025-01567-4. Epub 2025 Sep 1.
- Ursino M, Alberti C, Cambonie G, Kemp R, Vanhecke A, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC; TREOCAPA study group. TREOCAPA: prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen-statistical analysis plan for the randomized phase III group sequential trial. Trials. 2025 Feb 13;26(1):52. doi: 10.1186/s13063-025-08751-8.
- Bouazza N, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Lui G, Bournaud LF, Walsh-Papageorgiou A, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Treluyer JM, Roze JC. Prophylactic Intravenous Acetaminophen in Extremely Premature Infants: Minimum Effective Dose Research by Bayesian Approach. Paediatr Drugs. 2024 Jan;26(1):83-93. doi: 10.1007/s40272-023-00602-w. Epub 2023 Nov 17.
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Population Pharmacokinetics of Intravenous Paracetamol and Its Metabolites in Extreme Preterm Neonates in the Context of Patent Ductus Arteriosus Treatment. Clin Pharmacokinet. 2024 Dec;63(12):1689-1700. doi: 10.1007/s40262-024-01439-3. Epub 2024 Nov 22.
- Wan M, Turner MA, Cambonie G, Kemper R, Bouafia N, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC. Experience and lessons learned relating to investigational product supply in the design and delivery of a paediatric investigator-initiated clinical trial. Contemp Clin Trials Commun. 2025 Jun 30;46:101517. doi: 10.1016/j.conctc.2025.101517. eCollection 2025 Aug.
- Roze JC, Cambonie G, Flamant C, Patkai J, Muhlbacher T, Gascoin G, Rideau Batista Novais A, Tauzin M, Le Duc K, Beuchee A, Joye S, Babacheva E, Bouissou A, Ligi I, Tammela O, Plourde M, Dempsey E, Tosello B, Nguyen K, Vincent M, Andresson P, Binder C, Kruse C, Barcos Munoz F, Kuhn P, Proenca E, Bartocci M, Kermorvant-Duchemin E, Nellis G, Lumia M, Giapros V, Rigo V, Sankilampi U, Mendes da Graca A, Ronnestad A, Soukka H, Mondi V, Aikio O, Torre-Monmany N, Ruegger C, Baud O, Zeitlin J, Morgan AS, Baruteau AE, Ancel PY, Carbajal R, Bouazza N, Diallo A, Levoyer L, Kemper R, Hallman M, Alberti C, Ursino M; TREOCAPA Study Group. Prophylactic Treatment of Patent Ductus Arteriosus With Acetaminophen: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2026 Feb 16:e256150. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.6150. Online ahead of print.
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Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie cardiache
- Anomalie congenite
- Anomalie cardiovascolari
- Difetti cardiaci, congeniti
- Malattie e anomalie congenite, ereditarie e neonatali
- Dotto arterioso, brevetto
- Prodotti chimici organici
- Anilides
- Amides
- Composti di anilina
- Ammine
- Acetanilides
- Prodotti chimici inorganici
- Composti di cloro
- Composti di sodio
- Cloruri
- Acido cloridrico
- Acetaminofene
- Cloruro di sodio
Altri numeri di identificazione dello studio
- C19-29
- 2019-004297-26 (Numero EudraCT)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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