Profylaktisk behandling av ductus arteriosus hos prematura spädbarn med acetaminophen (TREOCAPA)

Fas II kommer att genomföras i 11 NICUs, i 4 länder (Frankrike, Storbritannien, Finland och Danmark). Den beräknade rekryteringsperioden är 6 månader för att rekrytera 30 för tidigt födda barn i 23-26 veckors graviditet. Fyra olika laddnings-/underhållsdoser kommer att testas. Den första nivån kommer att vara 20 mg/kg följt av 7,5 mg/kg quarter in die (QID) vilket motsvarar den dos som valts för nyfödda med PMA ≥27 veckor i fas III enligt data från Finland (Härkin, J Pediatr. 2016). Doserna på 2:a, 3:e och 4:e nivån kommer att stå för 25 %, 50 % och 75 % ökning av den första nivån:

• 20 mg/kg laddningsdos sedan 7,5 mg/kg/6 timmar under 5 dagar (totalt = 20 doser)
• 25 mg/kg laddningsdos sedan 10 mg/kg/6 timmar under 5 dagar (totalt = 20 doser)
• 30 mg/kg laddningsdos sedan 12 mg/kg/6 timmar under 5 dagar (totalt = 20 doser)
• 35 mg/kg laddningsdos sedan 15 mg/kg/6 timmar under 5 dagar (totalt = 20 doser)

Den första kohorten av patienter kommer att behandlas med den lägsta startdosnivån. Både Data Safety Monitoring Board (DSMB) och statistikern kommer att informeras om det observerade terapeutiska svaret och behandlingens säkerhet. Statistikern kommer att använda dessa data för att omvärdera den bakre sannolikheten för framgång. DSMB kommer sedan att informeras om den statistiska rekommendationen för nästa dosnivå att använda i nästa kohort av 3 patienter. Beslutet att gå upp, gå ner eller stanna på samma dosnivå kommer att kvarstå hos DSMB som kommer att vara fri att följa eller inte följa den statistiska rekommendationen. Doseskalering kommer inte att öka med mer än en nivå, även om dosupptrappningar kan vara stora.

Vid införandet registreras basdata (graviditet, blodresultat, födelse och förflyttning). Efter inkludering mäts det systemiska artärtrycket före administrering av den första dosen av paracetamol. Sedan får det för tidigt födda barnet en laddningsdos av paracetamol. Ett första blodprov tas strax efter avslutad laddningsdosinfusion (T15min) för att analysera Acetaminophen-plasmanivån (0,2 ml) och ALT/ASAT (0,1 ml till 0,3 ml, enligt lokala biologiska laboratorium). Varje 6:e timme under de första 5 levnadsdagarna får varje prematurt barn en perfusion av paracetamol, så 20 doser administreras totalt. Systemiskt artärtryck mäts vid 30', 60', 90', 120' efter varje dos. Varje dag görs en hjärtekografi. Efter dos 10 tas ett andra blodprov (0,3 ml till 0,5 ml enligt lokala biologiska laboratorium) för att analysera paracetamolplasmanivån och ALAT & ASAT.

Under besök 1 på dag 3 fullföljs eCRF för period dag 1 till dag 3. Några få "botten av blodrör" som provats för rutinvård kommer att behållas för andra paracetamol plasmanivåanalys. Detta kommer att göras på centra där denna procedur är möjlig. Efter den sista dosen av paracetamol tas ett blodprov på 0,3 till 0,5 ml (helst 6 timmar efter början av den senaste infusionen) för att analysera ALAT & ASAT och paracetamolplasma nivå (0,2 ml).

Under besök 2 på dag 5 avslutas eCRF för period dag 4 till dag 5. En hjärtekografi utförs efter den sista dosen av paracetamol. Data från en cerebral ekografi utförd i rutinvård under den första veckan efter den första dosen kommer att registreras.

Under besök 3, på dag 7, avslutas CRF, och informationen om primärt utfall (stängning eller inte av Ductus Arterosus) skickas via e-post till experter från forskningsenheten EA 7323 "Evaluation of Therapeutics and pharmacology in perinatality and pediatrics" , University of Paris-Descartes, Paris, Frankrike.

Fas III är en pragmatisk prövning. Vid införandet registreras basdata (graviditet, blodresultat, födelse och förflyttning). Efter inkludering utförs randomisering. Efter randomisering får varje spädbarn en laddningsdos av paracetamol eller placebo före 12 timmars liv. Efter laddningsdosen av paracetamol kommer ett tillskott på 0,1 till 0,3 ml blod att samlas in, som tillskott till ett blodprov utfört i rutinvård för ASAT/ALAT-analys. Var 6:e ​​timme under de första 5 levnadsdagarna får varje prematurt barn en perfusion av placebo eller paracetamol, så 20 doser administreras totalt. Efter dos 10 av paracetamol kommer ett tillskott av 0,1 till 0,3 ml blod att samlas in som tillskott av ett blodprov utfört i rutinvård för ASAT/ALAT-analys. Få "botten av blodrör" som provats för rutinvård kommer att förvaras för analys av paracetamolplasmanivåer hos 50 första prematura barn (25 i varje graviditetsåldersgrupp) som valts in på sjukhus på NICU som deltar i fas II. Detta kommer att göras på NICU där denna procedur är möjlig).

Under besök 1 på dag 7 registreras data som beskriver babyvård dag för dag från dag 0 till dag 7. Runt dag 7 (mellan dag 6 och dag 10) utförs en hjärtekografi.

Under besök 2 på dag 28 registreras en genomgång av olika vård som barnet fått mellan dag 8 och dag 28. Data från en cerebral ekografi utförd i rutinvård, före 36 veckors postmenstruell ålder eller före utskrivning om det inträffar tidigare kommer att registreras i eCRF. Resultat av den sista oftalmologiska undersökningen utförd i rutinvård före 36 veckors postmenstruell ålder eller före utskrivning om den inträffar innan, ska noteras i eCRF.

Under besök 3 vid 36 veckors postmenstruell ålder eller vid första utskrivning hem, vad som än kommer först, görs en genomgång av mobiditet (BPD, cerebrala lesioner, retinopati, nekrotiserande enterokolit) för att fullborda den primära endpointen. Vid slutet av sjukhusvistelsen registreras kliniska data vid utskrivningen