Tratamento profilático do canal arterial em prematuros por acetaminofeno (TREOCAPA)
TREOCAPA é um estudo multicêntrico europeu Fase II/III sobre o tratamento profilático com paracetamol de prematuros extremos durante os primeiros cinco dias após o nascimento.
A Fase II é uma fase de determinação da dose para avaliar o regime de dose eficaz mínima de acetaminofeno para o fechamento da PCA para recém-nascidos com idade gestacional inferior a 27 semanas. Esta parte do estudo será realizada em 11 UTINs, em 4 países ( França, Reino Unido, Finlândia e Dinamarca).
A Fase III é A fase III é um estudo de superioridade randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, dois braços na proporção de 1:1, avaliando um aumento de 10% na porcentagem de sobrevida sem morbidade grave em 36 semanas de idade pós-menstrual. No braço de intervenção, 20 mg/kg seguidos de 7,5 mg/kg trimestre na morte (QID) serão administrados ao grupo de idade gestacional de 27-28 semanas (dosagem confirmada através da análise de dados PK/PD do estudo finlandês anterior) e o a dosagem selecionada após a conclusão da Fase II será administrada na faixa etária gestacional de 23 a 26 semanas. Um projeto sequencial de grupo, com um total de 3 análises (2 análises intermediárias e uma final) e a função de gasto alfa de O'Brien-Fleming é escolhido para o julgamento. Ao mesmo tempo, uma análise sequencial bayesiana está planejada para pontos finais de segurança
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Fase II será realizada em 11 UTINs, em 4 países (França, Reino Unido, Finlândia e Dinamarca). O período de recrutamento estimado é de 6 meses para matricular 30 bebês prematuros de 23 a 26 semanas de gestação. Quatro diferentes doses de carga/manutenção serão testadas. O primeiro nível será de 20 mg/kg seguido de 7,5 mg/kg trimestre no die (QID) que corresponde à dosagem selecionada para recém-nascidos com PMA ≥27 semanas na fase III de acordo com dados da Finlândia (Härkin, J Pediatr. 2016). As doses de 2º, 3º e 4º nível representarão 25%, 50% e 75% de aumento do primeiro nível:
- Dose de ataque de 20 mg/kg e depois 7,5 mg/kg/6 horas durante 5 dias (total = 20 doses)
- Dose de ataque de 25 mg/kg e depois 10 mg/kg/6 horas durante 5 dias (total = 20 doses)
- Dose de ataque de 30 mg/kg e depois 12 mg/kg/6 horas durante 5 dias (total = 20 doses)
- Dose de ataque de 35 mg/kg e depois 15 mg/kg/6 horas durante 5 dias (total = 20 doses)
A primeira coorte de pacientes será tratada com o nível de dose inicial mais baixo. Tanto o Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) quanto o estatístico serão informados sobre a resposta terapêutica observada e a segurança do tratamento. O estatístico usará esses dados para reestimar a probabilidade posterior de sucesso. O DSMB será então informado sobre a recomendação estatística para o próximo nível de dose a ser usado na próxima coorte de 3 pacientes. A decisão de aumentar, diminuir ou manter a mesma dose caberá ao DSMB, que terá a liberdade de seguir ou não a recomendação estatística. O escalonamento de dose não aumentará em mais de um nível, embora os descalonamentos de dose possam ser grandes.
Na inclusão, os dados básicos (gravidez, resultados de sangue, nascimento e transferência) são registrados. Após a inclusão, a pressão arterial sistêmica é medida antes da administração da primeira dose de paracetamol. Em seguida, o bebê prematuro recebe uma dose de ataque de acetaminofeno. Uma primeira amostra de sangue é coletada logo após o final da infusão da dose de ataque (T15min) para analisar o nível plasmático de acetaminofeno (0,2mL) e ALT/AST (0,1ml a 0,3ml, de acordo com o laboratório biológico local). A cada 6 horas durante os primeiros 5 dias de vida, cada prematuro recebe uma perfusão de acetaminofeno, portanto, 20 doses são administradas no total. A pressão arterial sistêmica é medida a 30', 60', 90', 120' após cada dose. A cada dia, uma ecografia cardíaca é realizada. Após a Dose 10, uma segunda amostra de sangue (0,3 ml a 0,5 ml de acordo com o laboratório biológico local) é coletada para analisar o nível plasmático de acetaminofeno e ALAT & ASAT.
Durante a visita 1 no dia 3, a eCRF é concluída para o período do dia 1 ao dia 3. Algumas amostras do "fundo dos tubos de sangue" para cuidados de rotina serão mantidas para outras análises do nível plasmático de acetaminofeno. Isso será feito em centros onde este procedimento é possível. Após a última dose de acetaminofeno, uma amostra de sangue de 0,3 a 0,5ml (idealmente 6 horas após o início da última infusão) é coletada para análise de ALAT & ASAT e plasma de acetaminofeno (0,2 ml).
Durante a visita 2 no Dia 5, a eCRF é concluída para o período do Dia 4 ao Dia 5. Uma ecografia cardíaca é realizada após a última dose de acetaminofeno. Os dados de uma ecografia cerebral realizada em atendimento de rotina durante a primeira semana após a primeira dose serão registrados.
Durante a Visita 3, no Dia 7, o CRF é concluído, e as informações sobre o desfecho primário (fechamento ou não do Ductus Arterosus) são enviadas por e-mail aos especialistas da unidade de pesquisa EA 7323 "Avaliação de Terapêutica e Farmacologia em Perinatalidade e Pediatria" , Universidade de Paris-Descartes, Paris, França.
A Fase III é um ensaio pragmático. Na inclusão, os dados básicos (gravidez, resultados de sangue, nascimento e transferência) são registrados. Após a inclusão, a randomização é realizada. Após a randomização, cada bebê recebe uma dose de ataque de acetaminofeno ou placebo antes de 12 horas de vida. Após a dose de ataque de Acetaminofen, será coletado um suplemento de 0,1 a 0,3 ml de sangue, como complemento de uma amostra de sangue realizada em atendimento de rotina para análise de AST/ALT. A cada 6 horas durante os primeiros 5 dias de vida, cada prematuro recebe uma perfusão de placebo ou acetaminofeno, portanto, 20 doses são administradas no total. Após a dose 10 de Acetaminofen, será coletado um suplemento de 0,1 a 0,3 ml de sangue como complemento de uma amostra de sangue realizada em atendimento de rotina para análise de AST/ALT. Algumas amostras do "fundo dos tubos de sangue" para cuidados de rotina serão mantidas para análise do nível plasmático de acetaminofeno em 50 primeiros prematuros (25 em cada faixa etária gestacional) escolhidos internados nas UTIN participantes da Fase II. Isso será feito em UTINs onde este procedimento é possível).
Durante a visita 1 no dia 7, os dados que descrevem os cuidados com o bebê são registrados dia a dia, do dia 0 ao dia 7. Por volta do dia 7 (entre o dia 6 e o dia 10), uma ecografia cardíaca é realizada.
Durante a visita 2 no dia 28, é registrada uma revisão dos diferentes cuidados recebidos pelo bebê entre o dia 8 e o dia 28. Os dados de uma ecografia cerebral realizada em atendimento de rotina, antes de 36 semanas de idade pós-menstrual ou antes da alta, se ocorrer antes, serão registrados no eCRF. Resultado do último exame oftalmológico realizado no atendimento de rotina antes de 36 semanas de idade pós-menstrual ou antes da alta, se ocorrer antes, deve ser anotado na eCRF.
Durante a visita 3 às 36 semanas de idade pós-menstrual ou na primeira alta para casa, o que ocorrer primeiro, uma revisão da mobidade (DBP, lesões cerebrais, retinopatia, enterocolite necrosante) é realizada para completar o desfecho primário. Ao final da internação, são registrados os dados clínicos da alta
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège
-
-
-
-
-
Copenhagen, Dinamarca, 2100
- The Juliane Marie Centre, Rigshospitalet, Copenhagen University hospital
-
-
-
-
-
Tallinn, Estônia
- East Tallinn Central Hospital
-
Tallinn, Estônia
- Tallinn Children's Hospital
-
Tartu, Estônia
- Tartu University Hospital, Neonatal and Paediatric Intensive Care Unit
-
-
-
-
-
Helsinki, Finlândia
- Helsinki University Hospital, Department of Children and Adolecents, Neonatology
-
Kuopio, Finlândia
- Kuopio University Hospital, Department of Pediatrics
-
Oulu, Finlândia
- Oulu University Hospital, Department of Pediatrics
-
Tampere, Finlândia
- Tampere University Hospital, Department of Pediatrics
-
Turku, Finlândia
- Turku University Hospital, Department of Peadiatrics
-
-
-
-
-
Angers, França
- CHU Angers
-
Lille, França, 59037
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Lyon, França, 69317
- Hôpital Croix-Rousse
-
Lyon, França
- Hospice civils de Lyon, Hopital Femme Enfant
-
Marseille, França
- Hopital de la Conception
-
Marseille, França, 13015
- Hôpital Marseille Nord
-
Montpellier, França
- Hôpital Arnaud de Villeneuve, Département de Pédiatrie Néonatale et Réanimation Pédiatrique
-
Nantes, França
- CHU Nantes, Hopital mére Enfant
-
Paris, França, 75015
- Hopital Necker - Enfants Malades
-
Paris, França
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
-
Paris, França
- Hopital Cochin, Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal
-
Paris, França
- Hopital Robert Debré, Néonatologie
-
Rennes, França
- CHU Rennes, Hopital Sud
-
Strasbourg, França
- CHU Strasbourg, Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, França, 31059
- Centre Hospitalo-Universitaire de Toulouse
-
Tours, França
- CHRU de Tours
-
-
-
-
-
Kecskemét, Hungria, H6000
- Bács Kiskun COUNTY HOSPITAL
-
-
-
-
-
Cork, Irlanda, T12 DC4A
- Cork University Hospital
-
-
-
-
-
Ancona, Itália, 60126
- Azienda Ospedaliero - Universitaria delle Marche
-
-
-
-
-
Oslo, Noruega, 0424
- Oslo University Hospital
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugal
- Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE -Hospital Santa Maria
-
Porto, Portugal
- Centro Hospitalar e Universitário do Porto, EPE - Centro Materno Infantil do Norte
-
-
-
-
-
Solna, Suécia, 171 64
- Karolinska University Hospital
-
-
-
-
-
Geneva, Suíça
- Hopital Universitaire de Geneve (HUG) - Hopital des enfants
-
Lausanne, Suíça
- University Children's Hospital Lausanne
-
Zurich, Suíça
- University Hospital of Zurich
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Nascimento entre 23-26 W para a Fase II, entre 23-28 W para a Fase III
- Idade pós-natal < 12 horas
- Consentimento da autoridade parental ou legal
- Pais com seguro social ou seguro de saúde (se aplicável de acordo com a regulamentação local)
Critério de exclusão:
- Defeito congênito / Anomalia congênita
- Síndrome de transfusão entre gêmeos
- Suspeita de hipoplasia pulmonar
- Suspeita de insuficiência hepática (síndrome hemorrágica e/ou hipoglicemia grave)
- Instabilidade clínica que pode levar à morte rápida
- Impossibilidade de iniciar o tratamento antes das 12 horas de vida
- Pais colocados sob proteção judicial
- Participação em outro ensaio clínico usando acetaminofeno nos primeiros 5 dias de vida, indometacina ou ibuprofeno nos primeiros 3 dias de vida ou usando tratamento de resgate da PCA não recomendado no estudo TREOCAPA
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Paracetamol
O produto ativo é uma ampola de polietileno de 10 ml de paracetamol contendo 100 mg de paracetamol, solução para infusão, B BRAUN.
|
No grupo de idade gestacional de 27-28 semanas, a dosagem é de 2 ml/kg de dose de ataque dentro de 12 horas após o nascimento, seguida de 0,75 ml/kg/ 6 horas durante 5 dias (total = 20 doses). Na faixa etária gestacional de 23 a 26 semanas, a dosagem será a dose efetiva mínima de acetaminofeno para fechamento do canal arterial antes ou no 7º dia, encontrada na fase II. |
|
Comparador de Placebo: NaCl 0,9%
O produto placebo é uma ampola de polietileno de 10ml de NaCL 0,9%, B BRAUN.
As ampola de polietileno dos produtos ativos e placebo possuem a mesma aparência, de acordo com as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos para Ensaios Clínicos.
|
No grupo de idade gestacional de 27-28 semanas, a dosagem é de 2 ml/kg de dose de ataque dentro de 12 horas após o nascimento, seguida de 0,75 ml/kg/ 6 horas durante 5 dias (total = 20 doses). Na faixa etária gestacional de 23 a 26 semanas, a dosagem será a dose efetiva mínima de acetaminofeno para fechamento do canal arterial antes ou no 7º dia, encontrada na fase II. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Fechamento do canal arterial (ponto final primário da fase II)
Prazo: Dia 7
|
Número de participantes com canal arterial (DA) fechado avaliado por ecocardiografia durante os primeiros 7 dias de vida, definido como DA fechado em duas ecocardiografias consecutivas ou se o DA estiver fechado na ecocardiografia do dia 7
|
Dia 7
|
|
A sobrevivência sem morbidade grave (ponto final primário da fase III)
Prazo: Até 36 semanas de idade pós-menstrual
|
a sobrevida sem morbidade grave em 36 semanas de idade pós-menstrual ou na primeira alta para casa, o que ocorrer primeiro.
As morbidades graves incluem displasia broncopulmonar (DBP Grau 3 de acordo com o consenso do NIH), enterocolite necrosante (NEC) de estágio II ou III de Bell, hemorragia intraventricular (HIV) grau III-IV ou leucomalácia cística observada em qualquer momento até 36 semanas após idade menstrual
|
Até 36 semanas de idade pós-menstrual
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Consumo de medicamentos para analgesia/sedação durante a primeira semana após o nascimento (endpoint secundário da fase III)
Prazo: Dia 7
|
Número de dias durante a primeira semana em que os bebês receberam tratamento com sedação/analgesia
|
Dia 7
|
|
Fechamento do canal arterial (endpoint secundário da fase III)
Prazo: Dia 7
|
Número de pacientes com canal arterial fechado (DA) avaliados por ecocardiografia no dia 7 ao dia 10
|
Dia 7
|
|
Número de tratamento de backup de PDA (endpoint secundário da fase III)
Prazo: Com 36 semanas de idade pós-menstrual
|
Número de pacientes que receberam tratamento de retaguarda
|
Com 36 semanas de idade pós-menstrual
|
|
Número de dias durante a primeira semana após o nascimento com administração de catecolaminas (endpoint secundário da fase III)
Prazo: Dia 7
|
Número de dias durante a primeira semana em que os lactentes receberam catecolaminas em perfusão
|
Dia 7
|
|
Hemorragia pulmonar precoce (endpoint secundário da fase III)
Prazo: Dia 7
|
Número de lactentes com hemorragia pulmonar precoce
|
Dia 7
|
|
Níveis sanguíneos de acetaminofeno em prematuros extremos (ponto final secundário da Fase II e Fase III)
Prazo: Dia 7
|
Análise dos níveis de paracetamol de acordo com a dose administrada e o momento da coleta da amostra
|
Dia 7
|
|
Toxicidade do acetaminofeno em prematuros extremos (ponto final secundário da Fase II e Fase III)
Prazo: Dia 7
|
Número de pacientes com aumento de AST/ALT mais de 2 vezes o valor normal (de acordo com os padrões locais) ou a primeira dosagem de AST/ALT antes da dose inicial de paracetamol, se disponível no tratamento padrão
|
Dia 7
|
Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Paracetamol Concentrations and Time-Course of Ductus Arteriosus Diameter in Extremely Preterm Neonates: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. Clin Pharmacokinet. 2025 Nov;64(11):1681-1691. doi: 10.1007/s40262-025-01567-4. Epub 2025 Sep 1.
- Ursino M, Alberti C, Cambonie G, Kemp R, Vanhecke A, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC; TREOCAPA study group. TREOCAPA: prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen-statistical analysis plan for the randomized phase III group sequential trial. Trials. 2025 Feb 13;26(1):52. doi: 10.1186/s13063-025-08751-8.
- Bouazza N, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Lui G, Bournaud LF, Walsh-Papageorgiou A, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Treluyer JM, Roze JC. Prophylactic Intravenous Acetaminophen in Extremely Premature Infants: Minimum Effective Dose Research by Bayesian Approach. Paediatr Drugs. 2024 Jan;26(1):83-93. doi: 10.1007/s40272-023-00602-w. Epub 2023 Nov 17.
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Population Pharmacokinetics of Intravenous Paracetamol and Its Metabolites in Extreme Preterm Neonates in the Context of Patent Ductus Arteriosus Treatment. Clin Pharmacokinet. 2024 Dec;63(12):1689-1700. doi: 10.1007/s40262-024-01439-3. Epub 2024 Nov 22.
- Wan M, Turner MA, Cambonie G, Kemper R, Bouafia N, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC. Experience and lessons learned relating to investigational product supply in the design and delivery of a paediatric investigator-initiated clinical trial. Contemp Clin Trials Commun. 2025 Jun 30;46:101517. doi: 10.1016/j.conctc.2025.101517. eCollection 2025 Aug.
- Roze JC, Cambonie G, Flamant C, Patkai J, Muhlbacher T, Gascoin G, Rideau Batista Novais A, Tauzin M, Le Duc K, Beuchee A, Joye S, Babacheva E, Bouissou A, Ligi I, Tammela O, Plourde M, Dempsey E, Tosello B, Nguyen K, Vincent M, Andresson P, Binder C, Kruse C, Barcos Munoz F, Kuhn P, Proenca E, Bartocci M, Kermorvant-Duchemin E, Nellis G, Lumia M, Giapros V, Rigo V, Sankilampi U, Mendes da Graca A, Ronnestad A, Soukka H, Mondi V, Aikio O, Torre-Monmany N, Ruegger C, Baud O, Zeitlin J, Morgan AS, Baruteau AE, Ancel PY, Carbajal R, Bouazza N, Diallo A, Levoyer L, Kemper R, Hallman M, Alberti C, Ursino M; TREOCAPA Study Group. Prophylactic Treatment of Patent Ductus Arteriosus With Acetaminophen: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2026 Feb 16:e256150. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.6150. Online ahead of print.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças cardíacas
- Anomalias congénitas
- Anormalidades cardiovasculares
- Defeitos Cardíacos Congênitos
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Ducto Arterioso, Patente
- Produtos químicos orgânicos
- Anilides
- Amidas
- Compostos de anilina
- Aminas
- Acetanilidas
- Produtos químicos inorgânicos
- Compostos de cloro
- Compostos de sódio
- Cloretos
- Ácido clorídrico
- Paracetamol
- Cloreto de sódio
Outros números de identificação do estudo
- C19-29
- 2019-004297-26 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .