Tratamiento profiláctico del conducto arterioso en recién nacidos prematuros con paracetamol (TREOCAPA)
TREOCAPA es un estudio multicéntrico europeo de fase II/III sobre el tratamiento profiláctico con acetaminofeno de recién nacidos extremadamente prematuros durante los primeros cinco días después del nacimiento.
La Fase II es una fase de búsqueda de dosis para evaluar el régimen de dosis mínima efectiva de acetaminofén para el cierre del CAP en recién nacidos con una edad gestacional inferior a 27 semanas. Esta parte del estudio se llevará a cabo en 11 UCIN, en 4 países ( Francia, Reino Unido, Finlandia y Dinamarca).
La Fase III es La fase III es un ensayo de superioridad aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, dos brazos en una proporción 1:1, que evalúa un aumento del 10% del porcentaje de supervivencia sin morbilidad grave a las 36 semanas de edad posmenstrual. En el brazo de intervención, se administrarán 20 mg/kg seguidos de 7,5 mg/kg en un cuarto de hora (QID) al grupo de edad gestacional de 27 a 28 semanas (dosis confirmada a través del análisis de datos PK/PD del estudio previo de Finnian) y el La dosis seleccionada después de la conclusión de la Fase II se administrará al grupo de edad gestacional de 23 a 26 semanas. Para el ensayo se elige un diseño secuencial grupal, con un total de 3 análisis (2 intermedios y uno final) y la función de gasto alfa de O'Brien-Fleming. Al mismo tiempo, se planea un análisis secuencial bayesiano para los puntos finales de seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La Fase II se llevará a cabo en 11 UCIN, en 4 países (Francia, Reino Unido, Finlandia y Dinamarca). El período de reclutamiento estimado es de 6 meses para inscribir a 30 bebés prematuros de 23 a 26 semanas de gestación. Se probarán cuatro dosis diferentes de carga/mantenimiento. El primer nivel será de 20 mg/kg seguido de 7,5 mg/kg quarter in die (QID) que corresponde a la dosis seleccionada para neonatos con PMA ≥27 semanas en fase III según datos de Finlandia (Härkin, J Pediatr. 2016). Las dosis de 2°, 3° y 4° nivel supondrán un aumento del 25%, 50% y 75% del primer nivel:
- Dosis de carga de 20 mg/kg luego 7,5 mg/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis)
- Dosis de carga de 25 mg/kg luego 10 mg/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis)
- Dosis de carga de 30 mg/kg luego 12 mg/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis)
- Dosis de carga de 35 mg/kg luego 15 mg/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis)
La primera cohorte de pacientes será tratada con el nivel de dosis inicial más bajo. Tanto el Data Safety Monitoring Board (DSMB) como el estadístico serán informados sobre la respuesta terapéutica observada y la seguridad del tratamiento. El estadístico utilizará estos datos para volver a estimar la probabilidad posterior de éxito. Luego, se informará al DSMB sobre la recomendación estadística para el siguiente nivel de dosis a usar en la siguiente cohorte de 3 pacientes. La decisión de subir, bajar o permanecer en el mismo nivel de dosis quedará en manos del DSMB, quien será libre de seguir o no la recomendación estadística. La escalada de dosis no aumentará en más de un nivel, aunque las desescaladas de dosis podrían ser grandes.
Al momento de la inclusión, se registran los datos básicos (embarazo, resultados de sangre, parto y transferencia). Después de la inclusión, se mide la presión arterial sistémica antes de la administración de la primera dosis de paracetamol. Luego, el bebé prematuro recibe una dosis de carga de paracetamol. Se recolecta una primera muestra de sangre justo después del final de la infusión de la dosis de carga (T15min) para analizar el nivel plasmático de acetaminofén (0,2 ml) y ALT/AST (0,1 ml a 0,3 ml, según el laboratorio biológico local). Cada 6 horas durante los primeros 5 días de vida, cada prematuro recibe una perfusión de paracetamol, por lo que se administran 20 dosis en total. La presión arterial sistémica se mide a los 30', 60', 90', 120' después de cada dosis. Cada día, se realiza una ecografía cardíaca. Después de la dosis 10, se recolecta una segunda muestra de sangre (0,3 ml a 0,5 ml según el laboratorio biológico local) para analizar el nivel plasmático de paracetamol y ALAT y ASAT.
Durante la visita 1 en el día 3, se completa el eCRF para el período del día 1 al día 3. Se guardarán algunas muestras del "fondo de los tubos de sangre" para el cuidado de rutina para otros análisis del nivel de acetaminofén en plasma. Esto se realizará en centros donde este procedimiento sea posible. Después de la última dosis de acetaminofén, se recolecta una muestra de sangre de 0,3 a 0,5 ml (idealmente 6 horas después del inicio de la última infusión) para analizar ALAT & ASAT y plasma de acetaminofén. nivel (0,2 ml).
Durante la visita 2 en el día 5, se completa eCRF para el período del día 4 al día 5. Se realiza una ecografía cardíaca después de la última dosis de paracetamol. Se registrarán los datos de una ecografía cerebral realizada en la atención habitual durante la primera semana después de la primera dosis.
Durante la Visita 3, en el Día 7, se completa el CRF y se envía la información sobre el resultado primario (cierre o no del Ductus Arterosus) por correo electrónico a los expertos de la unidad de investigación EA 7323 "Evaluación de Terapéutica y farmacología en perinatalidad y pediatría". , Universidad de París-Descartes, París, Francia.
La Fase III es un ensayo pragmático. Al momento de la inclusión, se registran los datos básicos (embarazo, resultados de sangre, nacimiento y transferencia). Después de la inclusión, se realiza la aleatorización. Después de la aleatorización, cada bebé recibe una dosis de carga de paracetamol o placebo antes de las 12 horas de vida. Después de la dosis de carga de Acetaminofén, se recolectará un suplemento de 0,1 a 0,3 ml de sangre, como suplemento de una muestra de sangre realizada en la atención de rutina para el análisis de AST/ALT. Cada 6 horas durante los primeros 5 días de vida, cada prematuro recibe una perfusión de placebo o paracetamol, por lo que se administran 20 dosis en total. Después de la dosis 10 de Acetaminofén, se tomará un suplemento de 0,1 a 0,3 ml de sangre como suplemento de una muestra de sangre realizada en la atención habitual para el análisis de AST/ALT. Se conservarán algunas muestras del "fondo de los tubos de sangre" para la atención de rutina para el análisis del nivel plasmático de paracetamol en 50 primeros bebés prematuros (25 en cada grupo de edad gestacional) elegidos hospitalizados en las UCIN que participan en la Fase II. Esto se hará en las UCIN donde este procedimiento sea posible).
Durante la visita 1 en el día 7, los datos que describen el cuidado del bebé se registran día a día desde el día 0 hasta el día 7. Alrededor del día 7 (entre el día 6 y el día 10) se realiza una ecografía cardíaca.
Durante la visita 2 en el día 28, se registra una revisión de los diferentes cuidados recibidos por el bebé entre el día 8 y el día 28. Los datos de una ecografía cerebral realizada en la atención habitual, antes de las 36 semanas de edad posmenstrual o antes del alta si se produce antes, se registrarán en el eCRF. Debe anotarse en el eCRF el resultado del último examen oftalmológico realizado en la atención habitual antes de las 36 semanas de edad posmenstrual o antes del alta si se produce antes.
Durante la visita 3 a las 36 semanas de edad posmenstrual o en el primer alta domiciliaria, lo que ocurra primero, se realiza una revisión de mobilidad (DBP, lesiones cerebrales, retinopatía, enterocolitis necrosante) para completar el punto final primario. Al final de la hospitalización se registran los datos clínicos al alta
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Universitaire de Liege
-
-
-
-
-
Copenhagen, Dinamarca, 2100
- The Juliane Marie Centre, Rigshospitalet, Copenhagen University hospital
-
-
-
-
-
Tallinn, Estonia
- East Tallinn Central Hospital
-
Tallinn, Estonia
- Tallinn Children's Hospital
-
Tartu, Estonia
- Tartu University Hospital, Neonatal and Paediatric Intensive Care Unit
-
-
-
-
-
Helsinki, Finlandia
- Helsinki University Hospital, Department of Children and Adolecents, Neonatology
-
Kuopio, Finlandia
- Kuopio University Hospital, Department of Pediatrics
-
Oulu, Finlandia
- Oulu University Hospital, Department of Pediatrics
-
Tampere, Finlandia
- Tampere University Hospital, Department of Pediatrics
-
Turku, Finlandia
- Turku University Hospital, Department of Peadiatrics
-
-
-
-
-
Angers, Francia
- CHU Angers
-
Lille, Francia, 59037
- Hôpital Jeanne de Flandre
-
Lyon, Francia, 69317
- Hôpital Croix-Rousse
-
Lyon, Francia
- Hospice civils de Lyon, Hopital Femme Enfant
-
Marseille, Francia
- Hopital de la Conception
-
Marseille, Francia, 13015
- Hôpital Marseille Nord
-
Montpellier, Francia
- Hôpital Arnaud de Villeneuve, Département de Pédiatrie Néonatale et Réanimation Pédiatrique
-
Nantes, Francia
- CHU Nantes, Hopital mére Enfant
-
Paris, Francia, 75015
- Hopital Necker - Enfants Malades
-
Paris, Francia
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
-
Paris, Francia
- Hopital Cochin, Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal
-
Paris, Francia
- Hopital Robert Debré, Néonatologie
-
Rennes, Francia
- CHU Rennes, Hopital Sud
-
Strasbourg, Francia
- CHU Strasbourg, Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, Francia, 31059
- Centre Hospitalo-Universitaire de Toulouse
-
Tours, Francia
- CHRU de Tours
-
-
-
-
-
Kecskemét, Hungría, H6000
- Bács Kiskun COUNTY HOSPITAL
-
-
-
-
-
Cork, Irlanda, T12 DC4A
- Cork University Hospital
-
-
-
-
-
Ancona, Italia, 60126
- Azienda Ospedaliero - Universitaria delle Marche
-
-
-
-
-
Oslo, Noruega, 0424
- Oslo University Hospital
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugal
- Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE -Hospital Santa Maria
-
Porto, Portugal
- Centro Hospitalar e Universitário do Porto, EPE - Centro Materno Infantil do Norte
-
-
-
-
-
Solna, Suecia, 171 64
- Karolinska University Hospital
-
-
-
-
-
Geneva, Suiza
- Hopital Universitaire de Geneve (HUG) - Hopital des enfants
-
Lausanne, Suiza
- University Children's Hospital Lausanne
-
Zurich, Suiza
- University Hospital of Zurich
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Nacimiento entre 23-26 W para Fase II, entre 23-28 W para Fase III
- Edad posnatal < 12 horas
- Consentimiento de autoridad legal o de los padres
- Padres con seguridad social o seguro de salud (si corresponde de acuerdo con la regulación local)
Criterio de exclusión:
- Defecto de nacimiento / Anomalía congénita
- Síndrome de transfusión de gemelo a gemelo
- Sospecha de hipoplasia pulmonar
- Sospecha de insuficiencia hepática (síndrome hemorrágico y/o hipoglucemia grave)
- Inestabilidad clínica que puede conducir a una muerte rápida
- Imposibilidad de iniciar tratamiento antes de las 12 horas de vida
- Los padres puestos bajo tutela judicial
- Participación en otro ensayo clínico usando paracetamol durante los primeros 5 días de vida, indometacina o ibuprofeno durante los primeros 3 días de vida o usando tratamiento de rescate de CAP no recomendado en el ensayo TREOCAPA
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador activo: Paracetamol
El producto activo es una ampolla de polietileno de 10 ml de paracetamol que contiene 100 mg de paracetamol, solución para perfusión, B BRAUN.
|
En el grupo de edad gestacional de 27-28 semanas, la dosis es de 2 ml/kg dosis de carga dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento seguida de 0,75 ml/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis). En el grupo de edad gestacional de 23 a 26 semanas, la dosis será la dosis mínima efectiva de paracetamol para cerrar el conducto arterioso antes o al día 7, que se encuentra durante la fase II. |
|
Comparador de placebos: ClNa 0,9 %
El producto placebo es una ampolla de polietileno de 10ml de NaCL 0,9%, B BRAUN.
Las ampollas de polietileno de los productos activos y placebo tienen la misma apariencia, de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos para Ensayos Clínicos.
|
En el grupo de edad gestacional de 27-28 semanas, la dosis es de 2 ml/kg dosis de carga dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento seguida de 0,75 ml/kg/6 horas durante 5 días (total = 20 dosis). En el grupo de edad gestacional de 23 a 26 semanas, la dosis será la dosis mínima efectiva de paracetamol para cerrar el conducto arterioso antes o al día 7, que se encuentra durante la fase II. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cierre de Ductus Arteriosus (punto final primario de la fase II)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de participantes con Ductus Arteriosus (DA) cerrado evaluado por ecocardiografía durante los primeros 7 días de vida, definido como DA cerrado en dos ecocardiografías consecutivas o si el DA está cerrado en la ecocardiografía del Día 7
|
Día 7
|
|
La supervivencia sin morbilidad grave (Criterio de valoración principal de la fase III)
Periodo de tiempo: Hasta 36 semanas de edad postmenstrual
|
la supervivencia sin morbilidad grave a las 36 semanas de edad posmenstrual o al primer alta domiciliaria, lo que ocurra primero.
Las morbilidades graves incluyen displasia broncopulmonar (BPD Grado 3 según el consenso NIH), enterocolitis necrotizante (NEC) de Bell en estadio II o III, hemorragia intraventricular (HIV) grado III-IV o leucomalacia quística observada en cualquier momento hasta las 36 semanas de postoperatorio. edad menstrual
|
Hasta 36 semanas de edad postmenstrual
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Consumo de analgésicos/sedantes durante la primera semana después del nacimiento (punto final secundario de la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de días durante la primera semana que los lactantes recibieron tratamiento de sedación/analgesia
|
Día 7
|
|
Cierre de Ductus arteriosus (punto final secundario de la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de pacientes con un Ductus Arteriosus (DA) cerrado evaluados por ecocardiografía en el Día 7- Día 10
|
Día 7
|
|
Número de tratamientos de respaldo de CAP (punto final secundario de la fase III)
Periodo de tiempo: A las 36 semanas de edad postmenstrual
|
Número de pacientes que reciben tratamiento de respaldo
|
A las 36 semanas de edad postmenstrual
|
|
Número de días durante la primera semana después del nacimiento con administración de catecolaminas (punto final secundario de la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de días durante la primera semana que los lactantes recibieron catecolaminas en perfusión
|
Día 7
|
|
Hemorragia pulmonar temprana (punto final secundario de la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de lactantes con hemorragia pulmonar temprana
|
Día 7
|
|
Niveles de paracetamol en sangre en recién nacidos extremadamente prematuros (criterio de valoración secundario de la fase II y la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Análisis de los niveles de paracetamol según la dosis administrada y el momento de la toma de muestra
|
Día 7
|
|
Toxicidad del acetaminofén en recién nacidos extremadamente prematuros (criterio de valoración secundario de la fase II y la fase III)
Periodo de tiempo: Día 7
|
Número de pacientes con un aumento de AST/ALT de más de 2 veces el valor normal (según los estándares locales) o la primera dosis de AST/ALT antes de la dosis de carga de acetaminofén, si está disponible en la atención estándar
|
Día 7
|
Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Paracetamol Concentrations and Time-Course of Ductus Arteriosus Diameter in Extremely Preterm Neonates: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. Clin Pharmacokinet. 2025 Nov;64(11):1681-1691. doi: 10.1007/s40262-025-01567-4. Epub 2025 Sep 1.
- Ursino M, Alberti C, Cambonie G, Kemp R, Vanhecke A, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC; TREOCAPA study group. TREOCAPA: prophylactic treatment of the ductus arteriosus in preterm infants by acetaminophen-statistical analysis plan for the randomized phase III group sequential trial. Trials. 2025 Feb 13;26(1):52. doi: 10.1186/s13063-025-08751-8.
- Bouazza N, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Lui G, Bournaud LF, Walsh-Papageorgiou A, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Treluyer JM, Roze JC. Prophylactic Intravenous Acetaminophen in Extremely Premature Infants: Minimum Effective Dose Research by Bayesian Approach. Paediatr Drugs. 2024 Jan;26(1):83-93. doi: 10.1007/s40272-023-00602-w. Epub 2023 Nov 17.
- Padavia F, Treluyer JM, Cambonie G, Flamant C, Rideau A, Tauzin M, Patkai J, Gascoin G, Lumia M, Aikio O, Foissac F, Urien S, Benaboud S, Lui G, Froelicher Bournaud L, Zheng Y, Kemper R, Tortigue M, Baruteau AE, Kallio J, Hallman M, Diallo A, Levoyer L, Roze JC, Bouazza N. Population Pharmacokinetics of Intravenous Paracetamol and Its Metabolites in Extreme Preterm Neonates in the Context of Patent Ductus Arteriosus Treatment. Clin Pharmacokinet. 2024 Dec;63(12):1689-1700. doi: 10.1007/s40262-024-01439-3. Epub 2024 Nov 22.
- Wan M, Turner MA, Cambonie G, Kemper R, Bouafia N, Levoyer L, Diallo A, Hallman M, Roze JC. Experience and lessons learned relating to investigational product supply in the design and delivery of a paediatric investigator-initiated clinical trial. Contemp Clin Trials Commun. 2025 Jun 30;46:101517. doi: 10.1016/j.conctc.2025.101517. eCollection 2025 Aug.
- Roze JC, Cambonie G, Flamant C, Patkai J, Muhlbacher T, Gascoin G, Rideau Batista Novais A, Tauzin M, Le Duc K, Beuchee A, Joye S, Babacheva E, Bouissou A, Ligi I, Tammela O, Plourde M, Dempsey E, Tosello B, Nguyen K, Vincent M, Andresson P, Binder C, Kruse C, Barcos Munoz F, Kuhn P, Proenca E, Bartocci M, Kermorvant-Duchemin E, Nellis G, Lumia M, Giapros V, Rigo V, Sankilampi U, Mendes da Graca A, Ronnestad A, Soukka H, Mondi V, Aikio O, Torre-Monmany N, Ruegger C, Baud O, Zeitlin J, Morgan AS, Baruteau AE, Ancel PY, Carbajal R, Bouazza N, Diallo A, Levoyer L, Kemper R, Hallman M, Alberti C, Ursino M; TREOCAPA Study Group. Prophylactic Treatment of Patent Ductus Arteriosus With Acetaminophen: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2026 Feb 16:e256150. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.6150. Online ahead of print.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades cardíacas
- Anomalías congénitas
- Anomalías cardiovasculares
- Defectos Cardíacos Congénitos
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Conducto Arterioso, Patente
- Químicos orgánicos
- Aniluros
- Amidas
- Compuestos anilina
- Amina
- Acetanilidas
- Químicos inorgánicos
- Compuestos de cloro
- Compuestos de sodio
- Cloruros
- Ácido clorhídrico
- Paracetamol
- Cloruro de sodio
Otros números de identificación del estudio
- C19-29
- 2019-004297-26 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .