Profylaktisk behandling af ductus arteriosus hos præmature spædbørn med acetaminophen (TREOCAPA)

Fase II vil blive gennemført i 11 NICU'er i 4 lande (Frankrig, Storbritannien, Finland og Danmark). Den estimerede rekrutteringsperiode er 6 måneder for at indskrive 30 præmature spædbørn i 23-26 ugers graviditet. Fire forskellige påfyldnings-/vedligeholdelsesdoser vil blive testet. Det første niveau vil være 20 mg/kg efterfulgt af 7,5 mg/kg quarter in die (QID), hvilket svarer til den valgte dosis for nyfødte med en PMA ≥27 uger i fase III ifølge data fra Finland (Härkin, J Pediatr. 2016). Doserne på 2., 3. og 4. niveau vil stå for 25 %, 50 % og 75 % stigning af det første niveau:

• 20 mg/kg startdosis derefter 7,5 mg/kg/6 timer i løbet af 5 dage (i alt = 20 doser)
• 25 mg/kg startdosis derefter 10 mg/kg/6 timer i løbet af 5 dage (i alt = 20 doser)
• 30 mg/kg startdosis derefter 12 mg/kg/6 timer i løbet af 5 dage (i alt = 20 doser)
• 35 mg/kg startdosis derefter 15 mg/kg/6 timer i løbet af 5 dage (i alt = 20 doser)

Den første kohorte af patienter vil blive behandlet med det laveste startdosisniveau. Både Data Safety Monitoring Board (DSMB) og statistikeren vil blive informeret om den observerede terapeutiske respons og behandlingens sikkerhed. Statistikeren vil bruge disse data til genvurdering af den bageste sandsynlighed for succes. DSMB vil derefter blive informeret om den statistiske anbefaling for det næste dosisniveau til brug i den næste kohorte på 3 patienter. Beslutningen om at gå op, gå ned eller forblive på samme dosisniveau forbliver hos DSMB, som frit kan følge den statistiske anbefaling eller lade være. Dosiseskalering vil ikke stige med mere end ét niveau, selv om dosisnedsættelser kan være store.

Ved inklusion registreres basisdata (graviditet, blodresultater, fødsel og overførsel). Efter inklusion måles det systemiske arterielle tryk før administration af den første dosis acetaminophen. Så får det præmature spædbarn en startdosis acetaminophen. En første blodprøve udtages lige efter afslutningen af ​​ladningsdosisinfusion (T15min) for at analysere Acetaminophen-plasmaniveauet (0,2 ml) og ALT/AST (0,1 ml til 0,3 ml, ifølge det lokale biologiske laboratorium). Hver 6. time i løbet af de første 5 dage af livet modtager hvert præmature spædbarn en perfusion af acetaminophen, så der administreres 20 doser i alt. Systemisk arterielt tryk måles ved 30', 60', 90', 120' efter hver dosis. Hver dag udføres en hjerteekografi. Efter dosis 10 udtages en anden blodprøve (0,3 ml til 0,5 ml ifølge det lokale biologiske laboratorium) for at analysere acetaminophen-plasmaniveauet og ALAT & ASAT.

Under besøg 1 på dag 3 afsluttes eCRF for periode dag 1 til dag 3. Nogle få "bunde af blodrør" udtaget til rutinemæssig behandling vil blive opbevaret til andre acetaminophen-plasmaniveauanalyse. Dette vil blive gjort i centre, hvor denne procedure er mulig. Efter den sidste dosis acetaminophen udtages en blodprøve på 0,3 til 0,5 ml (ideelt set 6 timer efter starten af ​​sidste infusion) for at analysere ALAT & ASAT og Acetaminophen plasma niveau (0,2 ml).

Under besøg 2 på dag 5 afsluttes eCRF for periode dag 4 til dag 5. Der udføres en hjerteekografi efter den sidste dosis acetaminophen. Data fra en cerebral ekografi udført i rutinepleje i løbet af den første uge efter den første dosis vil blive registreret.

Under besøg 3, på dag 7, afsluttes CRF, og informationen om primært resultat (lukning eller ej af Ductus Arterosus) sendes via e-mail til eksperter fra forskningsenheden EA 7323 "Evaluering af terapi og farmakologi i perinatalitet og pædiatri" , University of Paris-Descartes, Paris, Frankrig.

Fase III er et pragmatisk forsøg. Ved inklusion registreres basisdata (graviditet, blodresultater, fødsel og overførsel). Efter inklusion udføres randomisering. Efter randomisering får hvert spædbarn en startdosis af acetaminophen eller placebo før 12 timers levetid. Efter ladningsdosis af Acetaminophen vil der blive opsamlet et tilskud på 0,1 til 0,3 ml blod, som supplement til en blodprøve udført i rutinepleje til ASAT/ALT-analyse. Hver 6. time i løbet af de første 5 dage af livet, modtager hvert præmature spædbarn en perfusion af placebo eller acetaminophen, så 20 doser administreres i alt. Efter dosis 10 af Acetaminophen, vil et tilskud på 0,1 til 0,3 ml blod blive indsamlet som supplement til en blodprøve udført i rutinemæssig behandling til ASAT/ALT-analyse. Få "bunden af ​​blodrør" udtaget til rutinemæssig behandling vil blive opbevaret til analyse af acetaminophen-plasmaniveau hos 50 første præmature spædbørn (25 i hver svangerskabsaldersgruppe), der vælges indlagt på NICU'er, der deltager i fase II. Dette vil blive gjort på NICU'er, hvor denne procedure er mulig).

Under besøg 1 på dag 7 registreres data, der beskriver babypleje, dag for dag fra dag 0 til dag 7. Omkring dag 7 (mellem dag 6 og dag 10) udføres en hjerteekografi.

Under besøg 2 på dag 28 registreres en gennemgang af forskellige pleje modtaget af babyen mellem dag 8 og dag 28. Data fra en cerebral ekografi udført i rutinepleje, før 36 uger efter menstruation eller før udskrivelse, hvis det forekommer før, vil blive registreret i eCRF. Resultat af den sidste oftalmologiske undersøgelse udført i rutinepleje før 36 ugers postmenstruel alder eller før udskrivelse, hvis det sker før, skal noteres i eCRF.

Under besøg 3 ved 36-ugers postmenstruel alder eller ved første udskrivelse, uanset hvad der kommer først, udføres en gennemgang af mobiditet (BPD, cerebrale læsioner, retinopati, nekrotiserende enterocolitis) for at fuldføre det primære endepunkt. Ved afslutningen af ​​indlæggelsen registreres kliniske data ved udskrivelsen