Traitement prophylactique du canal artériel chez les prématurés par l'acétaminophène (TREOCAPA)

La Phase II sera menée dans 11 USIN, dans 4 pays (France, Royaume-Uni, Finlande et Danemark). La période de recrutement estimée est de 6 mois pour recruter 30 prématurés de 23 à 26 semaines de gestation. Quatre doses de charge/d'entretien différentes seront testées. Le premier palier sera de 20 mg/kg suivi de 7,5 mg/kg quarter in die (QID) qui correspondent à la posologie retenue pour les nouveau-nés avec un PMA ≥27 semaines en phase III selon les données finlandaises (Härkin, J Pediatr. 2016). Les doses de 2e, 3e et 4e niveaux représenteront une augmentation de 25 %, 50 % et 75 % du premier niveau :

• 20 mg/kg dose de charge puis 7,5 mg/kg/6h pendant 5 jours (total = 20 doses)
• 25 mg/kg dose de charge puis 10 mg/kg/6h pendant 5 jours (total = 20 doses)
• 30 mg/kg dose de charge puis 12 mg/kg/6h pendant 5 jours (total = 20 doses)
• 35 mg/kg dose de charge puis 15 mg/kg/6h pendant 5 jours (total = 20 doses)

La première cohorte de patients sera traitée à la dose initiale la plus faible. Tant le Data Safety Monitoring Board (DSMB) que le statisticien seront informés de la réponse thérapeutique observée et de la sécurité du traitement. Le statisticien utilisera ces données pour réestimer la probabilité a posteriori de succès. Le DSMB sera alors informé de la recommandation statistique pour le prochain niveau de dose à utiliser dans la prochaine cohorte de 3 patients. La décision de monter, descendre ou rester au même niveau de dose appartiendra au DSMB qui sera libre de suivre ou non la recommandation statistique. L'escalade de dose n'augmentera pas de plus d'un niveau, bien que les désescalades de dose puissent être importantes.

A l'inclusion, les données de base (grossesse, résultats sanguins, naissance et transfert) sont enregistrées. Après inclusion, la pression artérielle systémique est mesurée avant l'administration de la première dose d'acétaminophène. Ensuite, le prématuré reçoit une dose de charge d'acétaminophène. Un premier échantillon de sang est prélevé juste après la fin de la perfusion de la dose de charge (T15min) pour analyser le taux plasmatique d'acétaminophène (0,2 ml) et ALT/AST (0,1 ml à 0,3 ml, selon le laboratoire biologique local). Toutes les 6 heures pendant les 5 premiers jours de vie, chaque prématuré reçoit une perfusion d'acétaminophène, donc 20 doses sont administrées au total. La pression artérielle systémique est mesurée à 30', 60', 90', 120' après chaque dose. Chaque jour, une échographie cardiaque est réalisée. Après la dose 10, un deuxième échantillon de sang (0,3 ml à 0,5 ml selon le laboratoire biologique local) est prélevé pour analyser le taux plasmatique d'acétaminophène et l'ALAT et l'ASAT.

Lors de la visite 1 au jour 3, l'eCRF est complété pour la période du jour 1 au jour 3. Quelques "fonds de tubes de sang" prélevés pour les soins de routine seront conservés pour d'autres analyses du niveau plasmatique d'acétaminophène. Cela sera fait dans les centres où cette procédure est possible. Après la dernière dose d'acétaminophène, un échantillon de sang de 0,3 à 0,5 ml (idéalement 6 heures après le début de la dernière perfusion) est prélevé pour analyser le plasma ALAT & ASAT et Acétaminophène niveau (0,2 ml).

Lors de la visite 2 au jour 5, l'eCRF est complété pour la période du jour 4 au jour 5. Une échographie cardiaque est réalisée après la dernière dose d'acétaminophène. Les données d'une échographie cérébrale réalisée en soins de routine au cours de la première semaine après la première dose seront enregistrées.

Lors de la Visite 3, au Jour 7, le CRF est complété, et les informations sur le résultat principal (fermeture ou non du Ductus Arterosus) sont envoyées par email aux experts de l'unité de recherche EA 7323 "Evaluation de la Thérapeutique et pharmacologie en périnatalité et pédiatrie" , Université Paris-Descartes, Paris, France.

La phase III est un essai pragmatique. A l'inclusion, les données de base (grossesse, résultats sanguins, naissance et transfert) sont enregistrées. Après inclusion, une randomisation est effectuée. Après randomisation, chaque nourrisson reçoit une dose de charge d'acétaminophène ou de placebo avant 12 heures de vie. Après la dose de charge d'Acétaminophène, un complément de 0,1 à 0,3 ml de sang sera prélevé, en complément d'un prélèvement sanguin réalisé en soins de routine pour analyse AST/ALT. Toutes les 6 heures pendant les 5 premiers jours de vie, chaque prématuré reçoit une perfusion de placebo ou d'acétaminophène, donc 20 doses sont administrées au total. Après la dose 10 d'Acétaminophène, un complément de 0,1 à 0,3 ml de sang sera prélevé en complément d'un prélèvement sanguin réalisé en soins de routine pour analyse AST/ALT. Quelques "fonds de tubes sanguins" prélevés pour les soins de routine seront conservés pour l'analyse du taux plasmatique d'acétaminophène chez 50 premiers prématurés (25 dans chaque groupe d'âge gestationnel) choisis hospitalisés dans les USIN participant à la phase II. Cela se fera dans les USIN où cette procédure est possible).

Lors de la visite 1 au jour 7, les données décrivant les soins du bébé sont enregistrées jour par jour du jour 0 au jour 7. Autour du jour 7 (entre le jour 6 et le jour 10), une échographie cardiaque est réalisée.

Lors de la visite 2 au jour 28, un bilan des différents soins reçus par le bébé entre le jour 8 et le jour 28 est enregistré. Les données d'une échographie cérébrale réalisée en soins de routine, avant 36 semaines d'âge post-menstruel ou avant la sortie si elle survient avant seront enregistrées dans l'eCRF. Le résultat du dernier examen ophtalmologique réalisé en soins de routine avant 36 semaines d'âge post-menstruel ou avant la sortie s'il survient avant, doit être noté dans le eCRF.

Lors de la visite 3 à 36 semaines d'âge post-menstruel ou lors de la première sortie à domicile, quelle que soit la première éventualité, un examen de la mobilité (DBP, lésions cérébrales, rétinopathie, entérocolite nécrosante) est effectué pour compléter le critère principal. A la fin de l'hospitalisation, les données cliniques à la sortie sont enregistrées