Profylactische behandeling van de ductus arteriosus bij te vroeg geboren baby's door paracetamol (TREOCAPA)

Fase II zal worden uitgevoerd in 11 NICU's, in 4 landen (Frankrijk, VK, Finland en Denemarken). De geschatte wervingsperiode is 6 maanden om 30 te vroeg geboren baby's met een zwangerschapsduur van 23-26 weken in te schrijven. Er worden vier verschillende oplaad-/onderhoudsdoses getest. Het eerste niveau zal 20 mg/kg zijn, gevolgd door 7,5 mg/kg quarter in die (QID), wat overeenkomt met de geselecteerde dosering voor neonaten met een PMA ≥27 weken in fase III volgens gegevens uit Finland (Härkin, J Pediatr. 2016). De doses van het 2e, 3e en 4e niveau staan ​​voor 25%, 50% en 75% verhoging van het eerste niveau:

• 20 mg/kg oplaaddosis daarna 7,5 mg/kg/6 uur gedurende 5 dagen (totaal = 20 doses)
• 25 mg/kg oplaaddosis daarna 10 mg/kg/6 uur gedurende 5 dagen (totaal = 20 doses)
• 30 mg/kg oplaaddosis daarna 12 mg/kg/6 uur gedurende 5 dagen (totaal = 20 doses)
• 35 mg/kg oplaaddosis daarna 15 mg/kg/6 uur gedurende 5 dagen (totaal = 20 doses)

Het eerste cohort patiënten zal worden behandeld met de laagste startdosis. Zowel de Data Safety Monitoring Board (DSMB) als de statisticus worden geïnformeerd over de waargenomen therapeutische respons en de veiligheid van de behandeling. De statisticus zal deze gegevens gebruiken voor het herschatten van de posterieure kans op succes. De DSMB wordt dan geïnformeerd over de statistische aanbeveling voor het volgende dosisniveau dat moet worden gebruikt in het volgende cohort van 3 patiënten. De beslissing om omhoog of omlaag te gaan of op hetzelfde dosisniveau te blijven, blijft bij de DSMB, die vrij is om de statistische aanbeveling al dan niet op te volgen. Dosisescalatie zal niet met meer dan één niveau toenemen, hoewel dosisescalaties groot kunnen zijn.

Bij opname worden basisgegevens (zwangerschap, bloeduitslagen, geboorte en transfer) vastgelegd. Na opname wordt de systemische arteriële druk gemeten vóór toediening van de eerste dosis paracetamol. Vervolgens krijgt de te vroeg geboren baby een oplaaddosis paracetamol. Een eerste bloedmonster wordt genomen net na het einde van de oplaaddosis-infusie (T15min) om de paracetamol-plasmaspiegel (0,2 ml) en ALT/AST (0,1 ml tot 0,3 ml, volgens het plaatselijke biologische laboratorium) te analyseren. Elke 6 uur gedurende de eerste 5 levensdagen krijgt elke te vroeg geboren baby een perfusie van paracetamol, dus in totaal worden 20 doses toegediend. De systemische arteriële druk wordt gemeten op 30', 60', 90', 120' na elke dosis. Elke dag wordt er een hart-echo gemaakt. Na dosis 10 wordt een tweede bloedmonster (0,3 ml tot 0,5 ml volgens het plaatselijke biologische laboratorium) verzameld om het acetaminophen-plasmaniveau en ALAT & ASAT te analyseren.

Tijdens bezoek 1 op dag 3 wordt eCRF voltooid voor periode Dag 1 tot Dag 3. Een paar "bodem van bloedbuisjes" die worden bemonsterd voor routinematige zorg zullen worden bewaard voor andere acetaminophen-plasmaspiegelanalyse. Dit zal gebeuren in centra waar deze procedure mogelijk is. Na de laatste dosis paracetamol wordt een bloedmonster van 0,3 tot 0,5 ml (idealiter 6 uur na de start van de laatste infusie) afgenomen om ALAT & ASAT en paracetamol plasma te analyseren niveau (0,2 ml).

Tijdens bezoek 2 op dag 5 wordt eCRF voltooid voor periode dag 4 tot dag 5. Een cardiale echografie wordt uitgevoerd na de laatste dosis paracetamol. Gegevens van een cerebrale echografie die tijdens de eerste week na de eerste dosis in de routinezorg is uitgevoerd, worden geregistreerd.

Tijdens bezoek 3, op dag 7, wordt CRF voltooid en wordt de informatie over het primaire resultaat (al dan niet sluiten van de Ductus Arterosus) per e-mail verzonden naar experts van de onderzoekseenheid EA 7323 "Evaluatie van therapieën en farmacologie in perinataliteit en kindergeneeskunde". , Universiteit van Paris-Descartes, Parijs, Frankrijk.

Fase III is een pragmatisch onderzoek. Bij opname worden basisgegevens (zwangerschap, bloeduitslagen, geboorte en transfer) vastgelegd. Na opname vindt randomisatie plaats. Na randomisatie krijgt elke baby een oplaaddosis paracetamol of placebo vóór 12 uur van zijn leven. Na de oplaaddosis paracetamol wordt een supplement van 0,1 tot 0,3 ml bloed afgenomen, als aanvulling op een bloedmonster dat tijdens de routinezorg wordt afgenomen voor AST/ALT-analyse. Elke 6 uur gedurende de eerste 5 levensdagen krijgt elke te vroeg geboren baby een perfusie van placebo of paracetamol, dus in totaal worden 20 doses toegediend. Na dosis 10 paracetamol wordt een supplement van 0,1 tot 0,3 ml bloed afgenomen als aanvulling op een bloedmonster dat wordt uitgevoerd in de routinezorg voor AST/ALT-analyse. Enkele "bodem van bloedbuizen" die zijn bemonsterd voor routinematige zorg, zullen worden bewaard voor analyse van het paracetamolplasmaniveau bij 50 eerste te vroeg geboren baby's (25 in elke zwangerschapsleeftijd), gekozen in het ziekenhuis in de NICU's die deelnemen aan fase II. Dit zal gebeuren in NICU's waar deze procedure mogelijk is).

Tijdens bezoek 1 op dag 7 worden gegevens over de babyverzorging van dag tot dag vastgelegd van dag 0 tot dag 7. Rond dag 7 (tussen dag 6 en dag 10) wordt één cardiale echografie uitgevoerd.

Tijdens bezoek 2 op dag 28 wordt een overzicht gemaakt van de verschillende zorg die de baby tussen dag 8 en dag 28 heeft gekregen. Gegevens van een cerebrale echografie uitgevoerd in routinezorg, vóór 36 weken postmenstruele leeftijd of vóór ontslag als het eerder is gebeurd, worden vastgelegd in de eCRF. Het resultaat van het laatste oogheelkundig onderzoek dat in de routinezorg is uitgevoerd vóór 36 weken postmenstruele leeftijd of vóór ontslag als dit eerder is gebeurd, moet worden genoteerd in het eCRF.

Tijdens bezoek 3 op 36 weken postmenstruele leeftijd of bij het eerste ontslag uit huis, wat het eerst komt, wordt een beoordeling van de mobiliteit (BPD, cerebrale laesies, retinopathie, necrotiserende enterocolitis) uitgevoerd om het primaire eindpunt te voltooien. Aan het einde van de ziekenhuisopname worden de klinische gegevens bij ontslag geregistreerd