肝损伤、胆汁淤积性肝病和伴晚期纤维化但肝功能正常的 NASH

纳入标准：

1. 能够理解并愿意签署研究的书面知情同意书。
2. 签署 ICF 时年龄在 18 至 80 岁（含）之间的男性或女性。
3. 筛选时体重指数在 18.0 至 48.0 kg/m2（含）范围内。
4. 女性必须是未怀孕、未哺乳和无生育能力的女性，或在整个研究期间使用高效避孕措施。
5. 有生育能力的女性和男性必须同意在整个研究期间使用避孕措施。
6. 吞咽和保留口服药物的能力。
7. 第 1 至 6 组受试者可能具有与其肝功能障碍程度一致的医学发现，如筛选和登记时的病史、体格检查、生命体征、心电图和临床实验室检查所确定。 研究者认为具有不具有临床意义的异常发现的参与者符合资格。
8. 第 1-4 组中肝功能受损的参与者将在筛选时根据 CPT 评分进行分类。 如果受试者的肝损伤分类在筛选时和第 -1 天不相同，则将受试者纳入肝类别组由肝病学研究者决定。

9. 第 1-4 组肝损伤受试者的实验室测试值必须在临床上为研究者所接受，并且在筛选时满足以下所有参数：

   1. ALT/AST 值 ≤ 10 × 正常值上限 (ULN)
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 750/mm3
   3. 血小板≥25,000/mm3
   4. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
   5. 甲胎蛋白 < 50 ng/mL 或 50-80 ng/mL，并发阴性影像学检查（US、CT、MRI）

10. 第 2 组必须有 PHT 的证据，表现为以下之一：

    1. 存在肝性脑病或腹水（通过检查或影像学或药物控制这些症状），
    2. 通过成像或内窥镜检查过去或现在存在静脉曲张，
    3. 通过影像学或体格检查过去或目前存在脾肿大，
    4. previous 肝静脉压力梯度测量 (HVPG) >10 mmHg，
    5. 血小板计数 <150,000/mm3（或 /uL），或
    6. 筛选时的 Fibroscan® >20 kPa。
11. 胆汁淤积性肝病病史（即 原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎）或筛选时碱性磷酸酶 >1.25 x ULN 且 AST/ALT <1.2 x ULN 或 AMA（抗线粒体抗体）历史存在 >1:40 且筛选时碱性磷酸酶升高 > ULN

12. NASH的临床诊断和以下标准：

    A。筛选 Fibroscan® 肝脏硬度 > 8.5 kPa 和 CAP >280 dB 并且至少有两个代谢综合征标准从 NCEP 修改而来

    ATP III 指南，筛选时：

    我。空腹血糖 >100 mg/dL 或接受药物治疗以治疗血糖升高，ii. 男性空腹 HDL 胆固醇 <40 mg/dL，女性空腹 HDL 胆固醇 <50 mg/dL 或接受低 HDL 胆固醇药物治疗，iii。 空腹甘油三酯> 150 mg / dL或接受高甘油三酯血症的药物治疗，iv。 男性腰围 >102 cm 或女性 >88 cm 或 BMI >30 kg/m2，v. 收缩压 >130 mmHg 或舒张压 >85 mmHg 或正在接受高血压药物治疗

    或者：

    b. 筛选后 6 个月内的既往肝活检符合 NASH 3 期纤维化，并且自肝活检之日起没有记录体重减轻 >10%

13. 肝功能正常的受试者必须在年龄（± 10 岁）、性别和体重（± 10 kg）方面与第 1-6 组中的肝病参与者相匹配。
14. 根据病史、体格检查、生命体征、12 导联心电图 (ECG) 或筛选或登记时的实验室检查中没有临床显着发现确定，受试者应身体健康。
15. 正常范围内的实验室测试值或研究者认为对于具有正常肝功能的受试者（包括筛选时 ALT/AST < 1.2 × ULN）没有临床意义。

排除标准：

1. 任何重大的、不稳定的医疗状况或其他会阻止受试者参与研究者或指定人员确定的研究的不稳定性。
2. 在过去 3 年的筛查中有任何类型的恶性肿瘤病史，但以下情况除外：原位宫颈癌或乳腺癌或手术切除的非黑色素瘤皮肤癌（即 基底细胞癌或鳞状细胞癌）。
3. 筛选前六个月内的胃或肠道手术或切除史可能会改变口服药物的吸收和/或排泄（允许进行简单的阑尾切除术、胆囊切除术和疝修补术）。
4. 研究者认为临床相关的任何重大药物过敏史（例如过敏反应）。
5. 筛选后 3 个月内进行过任何大手术。
6. 筛选前 3 个月内献血或献血。
7. 目前需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒治疗的活动性传染病或筛选前两周内活动性传染病的症状。
8. 在筛选前 21 天内使用或打算使用任何已知会改变药物吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括圣约翰草，除非研究者认为可以接受。
9. 在接受 Saroglitazar 镁之前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受或已经接受任何研究药物。
10. 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2 通过在筛选时修改肾脏疾病饮食 (MDRD) 公式。
11. 登记时酒精呼气测试呈阳性，或研究者判断当前酒精或药物滥用可能会影响受试者依从性或受试者安全的受试者。
12. 筛查或入院时滥用药物检测呈阳性。
13. 外周静脉通路不良的任何对象
14. 入住前1个月内收到血液制品。
15. 所有组的筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 型抗体呈阳性。
16. 在筛选后 30 天内肝脏疾病状态发生变化的受试者，如参与者的病史所记录并被研究者认为具有临床意义。
17. 心电图 QTcF > 500 毫秒，通过重复测量或存在二度或三度房室 (AV) 传导阻滞来确认。

18. 科目有 -

    1. 筛选前 1 个月内有消化道出血史。
    2. 目前功能正常的器官移植。
    3. 研究者认为需要频繁穿刺的严重腹水证据。
19. 有以下任何病史的受试者：肝性脑病、腹水、通过影像学或内窥镜检查有静脉曲张病史或目前存在、通过影像学或体检有脾肿大病史或目前存在、既往 HVPG >10、血小板计数 <150,000（或/ uL) 在筛选时，或 Fibroscan® 在筛选时 >20 kPa。
20. 使用 Fridericia 方法校正心率的 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒，通过重复测量或存在二度或三度房室传导阻滞来确认。
21. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阳性。
22. 在入组前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用或打算使用任何非处方药（维生素、矿物质和植物疗法/草药/植物衍生制剂）或处方药的受试者，以下情况除外激素替代疗法和肝病疗法以及相关疾病的疗法在筛选前至少 30 天一直稳定到第 1 天，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
23. 其他已知的肝病病因，如 NASH、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、自身免疫性肝炎或由研究者和受试者的医疗记录确定的急性或慢性病毒性肝炎
24. 肝功能失代偿的证据，如腹水、肝性脑病或既往静脉曲张出血史。
25. 根据研究者和受试者的医疗记录，没有其他已知的肝病原因，例如原发性胆汁性胆管炎 (PBC)、原发性硬化性胆管炎 (PSC)、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、自身免疫性肝炎或急性或慢性病毒性肝炎
26. 血小板计数 <150,000（或 /uL）
27. 在开始研究药物给药前 14 天内服用过任何处方药或非处方药（包括草药产品）的受试者，维生素、对乙酰氨基酚、激素避孕药和/或任何其他过度用药除外研究者批准的反产品。