Nedsatt leverfunktion, kolestatisk leversjukdom och NASH med avancerad fibros och normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke för studien.
2. Man eller kvinna i åldern 18 till 80 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
3. Body mass index inom intervallet 18,0 till 48,0 kg/m2 (inklusive) vid screening.
4. Kvinnor måste vara icke-gravida, ammande och icke-fertila eller använda högeffektiva preventivmedel under hela studien.
5. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda preventivmedel under hela studien.
6. Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
7. Grupp 1 till 6 försökspersoner kan ha medicinska fynd som överensstämmer med deras grad av leverdysfunktion, vilket bestäms av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG och kliniska laboratorieundersökningar vid screening och incheckning. Deltagare med onormala fynd som inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren är berättigade.
8. Deltagare med nedsatt leverfunktion i grupp 1-4 kommer att klassificeras vid screening baserat på CPT-poäng. Om klassificeringen av leverinsufficiens för patienten inte är densamma vid screening och dag -1, kommer inskrivning av patienten till en leverkategorigrupp att ske efter hepatologiutredarens gottfinnande.

9. Laboratorietestvärden för grupp 1-4 patienter med nedsatt leverfunktion måste vara kliniskt acceptabla för utredaren och uppfylla alla följande parametrar vid screening:

   1. ALT/AST-värde ≤ 10 × övre normalgräns (ULN)
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Blodplättar ≥ 25 000/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL
   5. α-fetoprotein < 50 ng/ml eller 50-80 ng/ml med samtidig negativ avbildningsstudie (USA, CT, MRI)

10. Grupp 2 måste ha bevis för PHT som manifesteras av något av följande:

    1. förekomst av leverencefalopati eller ascites (vid undersökning eller bildbehandling eller medicinering för att kontrollera dessa symtom),
    2. historisk eller aktuell förekomst av varicer genom bildbehandling eller endoskopi,
    3. historisk eller aktuell förekomst av splenomegali genom avbildning eller fysisk undersökning,
    4. föregående Hepatisk venös tryckgradientmätning (HVPG) >10 mmHg,
    5. trombocytantal <150 000/mm3 (eller /uL), eller
    6. Fibroscan® vid screening >20 kPa.
11. Dokumenterad historia av kolestatisk leversjukdom (dvs. primär biliär kolangit, primär skleroserande kolangit) ELLER alkaliskt fosfatas vid screening av >1,25 x ULN med AST/ALT <1,2 x ULN ELLER Historisk närvaro av AMA (antimitokondriell antikropp) >1:40 och förhöjt alkaliskt fosfatas > ULN vid screening

12. Klinisk diagnos av NASH och följande kriterier:

    a. Screening av Fibroscan® med leverstelhet > 8,5 kPa OCH CAP >280 dB OCH Minst två kriterier för metabolt syndrom modifierade från NCEP

    ATP III riktlinjer, vid screening:

    i. Fastande glukos >100 mg/dL eller får läkemedelsbehandling för förhöjt glukos, ii. Fastande HDL-kolesterol <40 mg/dL hos män och <50 mg/dL hos kvinnor eller som får läkemedelsbehandling för lågt HDL-kolesterol, iii. Fastande triglycerider > 150 mg/dL eller får läkemedelsbehandling för hypertriglyceridemi, iv. Midjemått >102 cm för män eller >88 cm för kvinnor eller BMI >30 kg/m2, v. Systoliskt blodtryck >130 mmHg eller diastoliskt blodtryck >85 mmHg eller får läkemedelsbehandling för högt blodtryck

    ELLER:

    b. En historisk leverbiopsi inom 6 månader efter screening som överensstämmer med NASH med fibros i stadium 3 och ingen dokumenterad viktminskning >10 % sedan datumet för leverbiopsi

13. Försökspersoner med normal leverfunktion måste matcha i ålder (± 10 år), kön och vikt (± 10 kg) med deltagare i leversjukdom i grupp 1-6.
14. Försökspersonerna ska vara vid god hälsa, vilket fastställts av inga kliniskt signifikanta fynd i anamnesen, fysisk undersökning, vitala tecken, 12-avledningselektrokardiogram (EKG) eller laboratorieundersökningar vid screening eller incheckning.
15. Laboratorietestvärden inom normala gränser eller anses inte vara kliniskt signifikanta av utredaren för försökspersoner med normal leverfunktion inklusive ALAT/ASAT < 1,2 × ULN vid screening.

Exklusions kriterier:

1. Alla signifikanta, instabila medicinska tillstånd eller annan instabilitet som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien enligt bestämt av utredaren eller utsedd person.
2. Historik av malignitet av någon typ under de senaste 3 åren av screening, med undantag av följande: in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer eller kirurgiskt utskurna hudcancer utan melanom (dvs. basalcellscancer eller skivepitelcancer).
3. Historik av mag- eller tarmkirurgi eller resektion inom sex månader före screening som potentiellt skulle kunna förändra absorption och/eller utsöndring av oralt administrerade läkemedel (okomplicerad blindtarmsoperation, kolecystektomi och bråckreparation kommer att tillåtas).
4. Historik om någon signifikant läkemedelsallergi (såsom anafylaxi) som bedömts som kliniskt relevant av utredaren.
5. Eventuell större operation inom 3 månader efter screening.
6. Donation av blod eller blodprodukter inom 3 månader före screening.
7. Aktuell aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotikabehandling, svampdödande eller antiviral behandling eller symtom på aktiv infektionssjukdom inom två veckor före screening.
8. Använd eller har för avsikt att använda mediciner/produkter som är kända för att förändra läkemedelsabsorption, metabolism eller elimineringsprocesser, inklusive johannesört, inom 21 dagar före screening, såvida inte utredaren bedömer det som acceptabelt.
9. Får eller har fått något prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst), innan du fick Saroglitazar Magnesium.
10. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 genom modifiering av dieten vid njursjukdom (MDRD) formel vid screening.
11. Positivt alkoholutandningstest vid tidpunkten för incheckningen eller de försökspersoner som har aktuellt alkohol- eller drogmissbruk som av utredaren bedöms potentiellt störa ämnets efterlevnad eller ämnessäkerhet.
12. Positivt test för missbruk av droger vid screening eller intagning.
13. Alla försökspersoner med dålig perifer venös åtkomst
14. Mottagande av blodprodukter inom 1 månad före incheckning.
15. Humant immunbristvirus (HIV) typ 1 antikropp positiv vid screening för alla grupper.
16. Försökspersoner som har haft en förändring i leversjukdomsstatus inom 30 dagar efter screening, som dokumenterats av deltagarens medicinska historia och bedömts som kliniskt signifikant av utredaren.
17. Elektrokardiogram QTcF > 500 msek, bekräftat genom upprepad mätning ELLER närvaro av andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block.

18. Ämnen som har -

    1. Historik med gastrointestinal blödning inom 1 månad före screening.
    2. Nuvarande fungerande organtransplantation.
    3. Bevis på svår ascites som kräver frekvent paracentes enligt utredarens åsikt.
19. Försökspersoner som har en historia av något av följande: leverencefalopati, ascites, historia eller nuvarande närvaro av varicer genom bildbehandling eller endoskopi, historia eller nuvarande närvaro av splenomegali genom bildbehandling eller fysisk undersökning, tidigare HVPG >10, trombocytantal <150 000 (eller / uL) vid screening, eller Fibroscan® vid screening >20 kPa.
20. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod (QTcF) > 450 ms, bekräftat genom upprepad mätning ELLER närvaro av andra eller tredje gradens AV-block.
21. Hepatit B virus ytantigen (HBsAg) positiv, hepatit C virus antikropp (HCV-Ab) positiv.
22. Försökspersoner som använder eller avser att använda receptfria läkemedel (vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska/växtbaserade/växtbaserade preparat) eller receptbelagda läkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före registreringen, med undantag för hormonersättningsterapi och terapier för leversjukdomar och behandlingar av associerade störningar som har varit stabila i minst 30 dagar före screening och fram till dag 1, såvida inte utredaren (eller den utsedda myndigheten) bedömer det vara acceptabelt.
23. Annan känd orsak till leversjukdom såsom NASH, Alcoholic Steatohepatit (ASH), autoimmun hepatit eller akut eller kronisk viral hepatit som fastställts av utredaren och patientens journaler
24. Bevis på leverdekompensation såsom ascites, hepatisk encefalopati eller tidigare variceal blödning.
25. Ingen annan känd orsak till leversjukdom såsom primär biliär kolangit (PBC), primär skleroserande kolangit (PSC), alkoholisk steatohepatit (ASH), autoimmun hepatit eller akut eller kronisk viral hepatit som fastställts av utredaren och patientens journaler
26. Trombocytantal <150 000 (eller /uL)
27. Försökspersoner som har tagit några receptbelagda läkemedel eller receptfria läkemedel, inklusive växtbaserade produkter, inom 14 dagar före start av studieläkemedelsdosering, med undantag för vitaminer, paracetamol, hormonella preventivmedel och/eller andra receptfria läkemedel. motprodukt godkänd av utredaren.