Nedsatt leverfunksjon, kolestatisk leversykdom og NASH med avansert fibrose og normal leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke for studien.
2. Mann eller kvinne i alderen 18 til 80 år (inklusive) på tidspunktet for signering av ICF.
3. Kroppsmasseindeks innenfor området 18,0 til 48,0 kg/m2 (inkludert) ved screening.
4. Kvinner må være ikke-gravide, ikke-ammende og i ikke-fertil alder eller bruke svært effektiv prevensjon under hele studiens varighet.
5. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke prevensjon under hele studiens varighet.
6. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
7. Gruppe 1 til 6 forsøkspersoner kan ha medisinske funn i samsvar med graden av leverdysfunksjon, bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og kliniske laboratorieundersøkelser ved screening og innsjekking. Deltakere med unormale funn ansett som ikke klinisk signifikante av etterforskeren er kvalifisert.
8. Deltakere med nedsatt leverfunksjon i gruppe 1-4 vil bli klassifisert ved screening basert på CPT-score. Hvis klassifiseringen av nedsatt leverfunksjon for forsøkspersonen ikke er den samme ved screening og dag -1, vil innmelding av forsøkspersonen i en leverkategorigruppe skje etter hepatologisk etterforsker.

9. Laboratorietestverdier for pasienter med nedsatt leverfunksjon i gruppe 1-4 må være klinisk akseptable for etterforskeren og oppfylle alle følgende parametere ved screening:

   1. ALT/AST-verdi ≤ 10 × øvre normalgrense (ULN)
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Blodplater ≥ 25 000/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL
   5. α-fetoprotein < 50 ng/ml eller 50-80 ng/ml med samtidig negativ bildediagnostisk studie (US, CT, MR)

10. Gruppe 2 må ha bevis for PHT som manifestert av ett av følgende:

    1. tilstedeværelse av hepatisk encefalopati eller ascites (ved undersøkelse eller bildebehandling eller medisiner for å kontrollere disse symptomene),
    2. historisk eller nåværende tilstedeværelse av varicer ved bildebehandling eller endoskopi,
    3. historisk eller nåværende tilstedeværelse av splenomegali ved bildediagnostikk eller fysisk undersøkelse,
    4. forrige hepatisk venetrykk gradientmåling (HVPG) >10 mmHg,
    5. blodplateantall <150 000/mm3 (eller /uL), eller
    6. Fibroscan® ved screening >20 kPa.
11. Dokumentert historie med kolestatisk leversykdom (dvs. primær biliær kolangitt, primær skleroserende kolangitt) ELLER alkalisk fosfatase ved screening av >1,25 x ULN med AST/ALT <1,2 x ULN ELLER Historisk tilstedeværelse av AMA (antimitokondrielt antistoff) >1:40 og forhøyet alkalisk fosfatase > ULN ved screening

12. Klinisk diagnose av NASH og følgende kriterier:

    en. Screening av Fibroscan® med leverstivhet > 8,5 kPa OG CAP >280 dB OG Minst to kriterier for metabolsk syndrom modifisert fra NCEP

    ATP III-retningslinjer, ved screening:

    Jeg. Fastende glukose >100 mg/dL eller mottar medikamentell behandling for forhøyet glukose, ii. Fastende HDL-kolesterol <40 mg/dL hos menn og <50 mg/dL hos kvinner eller som mottar medikamentell behandling for lavt HDL-kolesterol, iii. Fastende triglyserider > 150 mg/dL eller får medikamentell behandling for hypertriglyseridemi, iv. Midjeomkrets >102 cm for menn eller >88 cm for kvinner eller BMI >30 kg/m2, v. Systolisk blodtrykk >130 mmHg eller diastolisk blodtrykk >85 mmHg eller får medikamentell behandling for hypertensjon

    ELLER:

    b. En historisk leverbiopsi innen 6 måneder etter screening forenlig med NASH med stadium 3 fibrose og ingen dokumentert vekttap >10 % siden leverbiopsidato

13. Personer med normal leverfunksjon må matche i alder (± 10 år), kjønn og vekt (± 10 kg) med deltakere i leversykdom i gruppe 1-6.
14. Forsøkspersonene bør være i god helse, som fastslås av ingen klinisk signifikante funn i sykehistorien, fysisk undersøkelse, vitale tegn, 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG) eller laboratorieundersøkelser ved screening eller innsjekking.
15. Laboratorietestverdier innenfor normale grenser eller vurdert som ikke klinisk signifikante av etterforskeren for forsøkspersoner med normal leverfunksjon inkludert ALAT/ASAT < 1,2 × ULN ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig, ustabil medisinsk tilstand eller annen ustabilitet som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien som bestemt av etterforskeren eller utpekt.
2. Anamnese med malignitet av enhver type i løpet av de siste 3 årene med screening, med unntak av følgende: in situ livmorhalskreft eller brystkreft eller kirurgisk utskåret ikke-melanom hudkreft (dvs. basalcelle- eller plateepitelkarsinom).
3. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon innen seks måneder før screening som potensielt kan endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (ukomplisert appendektomi, kolecystektomi og brokkreparasjon vil bli tillatt).
4. Anamnese med signifikant legemiddelallergi (som anafylaksi) som etterforskeren anser som klinisk relevant.
5. Enhver større operasjon innen 3 måneder etter screening.
6. Donasjon av blod eller blodprodukter innen 3 måneder før screening.
7. Aktuell aktiv infeksjonssykdom som krever systemisk antibiotika-, soppdrepende eller antiviral behandling eller symptomer på aktiv infeksjonssykdom innen to uker før screening.
8. Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert johannesurt, innen 21 dager før screening, med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren.
9. Mottatt eller har mottatt undersøkelseslegemidler innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst), før du får Saroglitazar Magnesium.
10. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ved modifisering av diett ved nyresykdom (MDRD) formel ved screening.
11. Positiv alkoholutåndingsprøve ved innsjekking eller de forsøkspersonene som har et nåværende alkohol- eller rusmisbruk som av etterforskeren vurderes å potensielt forstyrre emnets etterlevelse eller emnets sikkerhet.
12. Positiv test for misbruk av rusmidler ved screening eller innleggelse.
13. Alle personer med dårlig perifer venøs tilgang
14. Mottak av blodprodukter innen 1 måned før innsjekking.
15. Humant immunsviktvirus (HIV) type 1 antistoff positivt ved screening for alle grupper.
16. Forsøkspersoner som har hatt en endring i leversykdomsstatus innen 30 dager etter screening, som dokumentert av deltakerens sykehistorie og ansett som klinisk signifikant av etterforskeren.
17. Elektrokardiogram QTcF > 500 msek, bekreftet ved gjentatt måling ELLER tilstedeværelse av andre- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokk.

18. Emner som har -

    1. Anamnese med gastrointestinal blødning innen 1 måned før screening.
    2. Nåværende fungerende organtransplantasjon.
    3. Bevis for alvorlig ascites som krever hyppig paracentese etter etterforskerens oppfatning.
19. Personer som har en historie med noen av følgende: hepatisk encefalopati, ascites, historie eller nåværende tilstedeværelse av varicer ved bildediagnostikk eller endoskopi, historie eller nåværende tilstedeværelse av splenomegali ved bildediagnostikk eller fysisk undersøkelse, tidligere HVPG >10, antall blodplater <150 000 (eller / uL) ved screening, eller Fibroscan® ved screening >20 kPa.
20. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) > 450 msek, bekreftet ved gjentatt måling ELLER tilstedeværelse av andre- eller tredjegrads AV-blokk.
21. Hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg) positiv, hepatitt C virus antistoff (HCV-Ab) positiv.
22. Forsøkspersoner som bruker eller har til hensikt å bruke reseptfrie (vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater) eller reseptbelagte medisiner innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før påmelding, med unntak av hormonerstatningsterapi og terapier for leversykdom og behandlinger av assosierte lidelser som har vært stabile i minst 30 dager før screening og frem til dag 1, med mindre etterforskeren (eller den utpekte) anser det som akseptabelt.
23. Andre kjente årsaker til leversykdom som NASH, Alkoholisk Steatohepatitt (ASH), autoimmun hepatitt eller akutt eller kronisk viral hepatitt som bestemt av etterforskeren og pasientens medisinske journaler
24. Bevis på leverdekompensasjon som ascites, hepatisk encefalopati eller tidligere variceal blødning.
25. Ingen annen kjent årsak til leversykdom som primær biliær kolangitt (PBC), primær skleroserende kolangitt (PSC), alkoholisk Steatohepatitt (ASH), autoimmun hepatitt eller akutt eller kronisk viral hepatitt som bestemt av etterforskeren og pasientens medisinske journaler
26. Blodplateantall <150 000 (eller /uL)
27. Forsøkspersoner som har tatt reseptbelagte medisiner eller reseptfrie medisiner, inkludert urteprodukter, innen 14 dager før start av studiemedisinsdosering, med unntak av vitaminer, paracetamol, hormonelle prevensjonsmedisiner og/eller andre over-the- motprodukt godkjent av etterforskeren.