Nedsat leverfunktion, kolestatisk leversygdom og NASH med avanceret fibrose og normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
2. Mand eller kvinde i alderen 18 til 80 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
3. Body mass index inden for området 18,0 til 48,0 kg/m2 (inklusive) ved screening.
4. Kvinderne skal være ikke-gravide, ikke-ammende og ikke-fertile eller bruge højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed.
5. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge prævention i hele undersøgelsens varighed.
6. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
7. Gruppe 1 til 6 forsøgspersoner kan have medicinske fund i overensstemmelse med deres grad af leverdysfunktion, som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG'er og kliniske laboratorieundersøgelser ved screening og check-in. Deltagere med unormale fund, der ikke anses for klinisk signifikante af investigator, er kvalificerede.
8. Deltagere med nedsat leverfunktion i gruppe 1-4 vil blive klassificeret ved screening baseret på CPT-score. Hvis klassificeringen af ​​leverinsufficiens for forsøgspersonen ikke er den samme ved screening og dag -1, vil indskrivning af forsøgspersonen i en leverkategorigruppe ske efter hepatologisk investigator.

9. Laboratorietestværdier for gruppe 1-4 personer med nedsat leverfunktion skal være klinisk acceptable for investigator og opfylde alle følgende parametre ved screening:

   1. ALT/AST-værdi ≤ 10 × øvre normalgrænse (ULN)
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Blodplader ≥ 25.000/mm3
   4. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
   5. α-føtoprotein < 50 ng/ml eller 50-80 ng/ml med samtidig negativ billeddannelsesundersøgelse (US, CT, MRI)

10. Gruppe 2 skal have bevis for PHT som manifesteret ved en af ​​følgende:

    1. tilstedeværelse af hepatisk encefalopati eller ascites (ved undersøgelse eller billeddiagnostik eller medicin til at kontrollere disse symptomer),
    2. historisk eller aktuel tilstedeværelse af varicer ved billeddannelse eller endoskopi,
    3. historisk eller aktuel tilstedeværelse af splenomegali ved billeddannelse eller fysisk undersøgelse,
    4. tidligere hepatisk venetryk gradientmåling (HVPG) >10 mmHg,
    5. blodpladetal <150.000/mm3 (eller /uL), eller
    6. Fibroscan® ved screening >20 kPa.
11. Dokumenteret historie med kolestatisk leversygdom (dvs. primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis) ELLER alkalisk fosfatase ved screening af >1,25 x ULN med AST/ALT <1,2 x ULN ELLER Historisk tilstedeværelse af AMA (anti-mitokondrielt antistof) >1:40 og forhøjet alkalisk fosfatase > ULN ved screening

12. Klinisk diagnose af NASH og følgende kriterier:

    en. Screening af Fibroscan® med leverstivhed > 8,5 kPa OG CAP >280 dB OG Mindst to kriterier for metabolisk syndrom modificeret fra NCEP

    ATP III retningslinjer, ved screening:

    jeg. Fastende glukose >100 mg/dL eller modtager lægemiddelbehandling for forhøjet glukose, ii. Fastende HDL-kolesterol <40 mg/dL hos mænd og <50 mg/dL hos kvinder eller i lægemiddelbehandling for lavt HDL-kolesterol, iii. Fastende triglycerider > 150 mg/dL eller modtager lægemiddelbehandling for hypertriglyceridæmi, iv. Taljeomkreds >102 cm for mænd eller >88 cm for kvinder eller BMI >30 kg/m2, v. Systolisk blodtryk >130 mmHg eller diastolisk blodtryk >85 mmHg eller modtager lægemiddelbehandling for hypertension

    ELLER:

    b. En historisk leverbiopsi inden for 6 måneder efter screening i overensstemmelse med NASH med fase 3 fibrose og intet dokumenteret vægttab >10 % siden leverbiopsidatoen

13. Forsøgspersoner med normal leverfunktion skal matche alder (± 10 år), køn og vægt (± 10 kg) med leversygdomsdeltagere i gruppe 1-6.
14. Forsøgspersonerne bør være ved godt helbred, som fastslået af ingen klinisk signifikante fund i sygehistorien, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) eller laboratorieundersøgelser ved screening eller check-in.
15. Laboratorietestværdier inden for normale grænser eller anses for ikke klinisk signifikante af investigator for forsøgspersoner med normal leverfunktion inklusive ALAT/ASAT < 1,2 × ULN ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig, ustabil medicinsk tilstand eller anden ustabilitet, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen som bestemt af investigator eller udpeget.
2. Anamnese med malignitet af enhver type inden for de sidste 3 års screening, med undtagelse af følgende: in situ livmoderhalskræft eller brystkræft eller kirurgisk udskåret ikke-melanom hudkræft (dvs. basalcelle- eller pladecellekarcinom).
3. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion inden for de seks måneder forud for screening, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (ukompliceret blindtarmsoperation, kolecystektomi og brokreparation vil være tilladt).
4. Anamnese med enhver væsentlig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi), som efterforskeren vurderer som klinisk relevant.
5. Enhver større operation inden for 3 måneder efter screening.
6. Donation af blod eller blodprodukter inden for 3 måneder før screening.
7. Aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotisk, svampedræbende eller antiviral behandling eller symptomer på aktiv infektionssygdom inden for de to uger før screening.
8. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 21 dage før screening, medmindre efterforskeren vurderer det som acceptabelt.
9. Modtagelse af eller har modtaget et forsøgslægemiddel inden for de 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før du fik Saroglitazar Magnesium.
10. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ved ændring af kost i nyresygdom (MDRD) formel ved screening.
11. Positiv alkoholudåndingstest på tidspunktet for check-in eller de forsøgspersoner, der har et aktuelt alkohol- eller stofmisbrug, vurderet af Investigator til potentielt at forstyrre emnets overholdelse eller emnesikkerhed.
12. Positiv test for misbrugsstoffer ved screening eller indlæggelse.
13. Ethvert individ med dårlig perifer venøs adgang
14. Modtagelse af blodprodukter senest 1 måned før check-in.
15. Humant immundefektvirus (HIV) type 1 antistof positivt ved screening for alle grupper.
16. Forsøgspersoner, der har haft en ændring i leversygdomsstatus inden for 30 dage efter screening, som dokumenteret af deltagerens sygehistorie og vurderet som klinisk signifikant af investigator.
17. Elektrokardiogram QTcF > 500 msek, bekræftet ved gentagen måling ELLER tilstedeværelse af anden- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blok.

18. Emner med -

    1. Anamnese med gastrointestinal blødning inden for 1 måned før screening.
    2. Nuværende fungerende organtransplantation.
    3. Beviser for svær ascites, der kræver hyppig paracentese efter investigator.
19. Forsøgspersoner med en anamnese med et eller flere af følgende: hepatisk encefalopati, ascites, anamnese eller nuværende tilstedeværelse af varicer ved billeddannelse eller endoskopi, anamnese eller nuværende tilstedeværelse af splenomegali ved billeddannelse eller fysisk undersøgelse, tidligere HVPG >10, blodpladetal <150.000 (eller / uL) ved screening eller Fibroscan® ved screening >20 kPa.
20. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) > 450 msek, bekræftet ved gentagen måling ELLER tilstedeværelse af anden- eller tredjegrads AV-blok.
21. Hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) positiv, hepatitis C virus antistof (HCV-Ab) positiv.
22. Forsøgspersoner, der bruger eller har til hensigt at bruge håndkøb (vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater) eller receptpligtig medicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før tilmelding, med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi og terapier for leversygdomme og behandlinger af associerede lidelser, der har været stabile i mindst 30 dage før screening og indtil dag 1, medmindre investigatoren (eller den udpegede) skønner det acceptabelt.
23. Anden kendt årsag til leversygdom såsom NASH, alkoholisk steatohepatitis (ASH), autoimmun hepatitis eller akut eller kronisk viral hepatitis som bestemt af efterforskeren og forsøgspersonens lægejournaler
24. Tegn på leverdekompensation såsom ascites, hepatisk encefalopati eller tidligere år med variceal blødning.
25. Ingen anden kendt årsag til leversygdom såsom primær biliær cholangitis (PBC), primær skleroserende cholangitis (PSC), alkoholisk steatohepatitis (ASH), autoimmun hepatitis eller akut eller kronisk viral hepatitis som bestemt af efterforskeren og forsøgspersonens lægejournaler
26. Blodpladeantal <150.000 (eller /uL)
27. Forsøgspersoner, der har taget receptpligtig medicin eller håndkøbsmedicin, inklusive urteprodukter, inden for 14 dage før start af studiemedicinsdosering, med undtagelse af vitaminer, acetaminophen, hormonelle præventionsmidler og/eller andre over-the- modprodukt godkendt af efterforskeren.