Leberfunktionsstörung, cholestatische Lebererkrankung und NASH mit fortgeschrittener Fibrose und normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie zu unterzeichnen.
2. Mann oder Frau im Alter von 18 bis 80 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Body-Mass-Index im Bereich von 18,0 bis 48,0 kg/m2 (einschließlich) beim Screening.
4. Frauen müssen während der gesamten Dauer der Studie nicht schwanger sein, nicht stillen und nicht gebärfähig sein oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
5. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, während der gesamten Dauer der Studie Verhütungsmittel anzuwenden.
6. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
7. Die Patienten der Gruppen 1 bis 6 können medizinische Befunde haben, die ihrem Grad an Leberfunktionsstörung entsprechen, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, EKGs und klinische Laboruntersuchungen beim Screening und beim Check-in bestimmt. Teilnehmer mit anormalen Befunden, die vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet werden, sind teilnahmeberechtigt.
8. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion in den Gruppen 1-4 werden beim Screening basierend auf dem CPT-Score klassifiziert. Wenn die Einstufung der Leberfunktionsstörung für das Subjekt beim Screening und am Tag -1 nicht identisch ist, liegt die Aufnahme des Subjekts in eine Gruppe der Leberkategorie im Ermessen des Hepatologie-Untersuchers.

9. Labortestwerte für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Gruppen 1–4 müssen für den Prüfarzt klinisch akzeptabel sein und beim Screening alle folgenden Parameter erfüllen:

   1. ALT/AST-Wert ≤ 10 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Blutplättchen ≥ 25.000/mm3
   4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
   5. α-Fetoprotein < 50 ng/ml oder 50-80 ng/ml bei gleichzeitiger negativer Bildgebungsstudie (US, CT, MRT)

10. Gruppe 2 muss einen PHT-Nachweis haben, der sich durch eines der folgenden manifestiert:

    1. Vorhandensein von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites (bei Untersuchung oder Bildgebung oder Medikation zur Kontrolle dieser Symptome),
    2. historisches oder aktuelles Vorhandensein von Varizen durch Bildgebung oder Endoskopie,
    3. historisches oder aktuelles Vorhandensein von Splenomegalie durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung,
    4. vorherige Lebervenöse Druckgradientenmessung (HVPG) >10 mmHg,
    5. Thrombozytenzahl < 150.000/mm3 (oder /uL) oder
    6. Fibroscan® bei Siebung >20 kPa.
11. Dokumentierte Vorgeschichte einer cholestatischen Lebererkrankung (d. h. primär biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis) ODER alkalische Phosphatase beim Screening von >1,25 x ULN mit AST/ALT <1,2 x ULN ODER historisches Vorhandensein von AMA (anti-mitochondrialer Antikörper) >1:40 und erhöhte alkalische Phosphatase > ULN beim Screening

12. Klinische Diagnose von NASH und die folgenden Kriterien:

    A. Screening Fibroscan® mit Lebersteifheit > 8,5 kPa UND CAP > 280 dB UND Mindestens zwei Kriterien für das metabolische Syndrom, modifiziert vom NCEP

    ATP III-Richtlinien, beim Screening:

    ich. Nüchternglukose >100 mg/dL oder medikamentöse Behandlung wegen erhöhter Glukose, ii. Nüchternes HDL-Cholesterin < 40 mg/dl bei Männern und < 50 mg/dl bei Frauen oder medikamentöse Behandlung wegen niedrigem HDL-Cholesterin, iii. Nüchtern-Triglyceride > 150 mg/dL oder medikamentöse Behandlung gegen Hypertriglyceridämie, iv. Taillenumfang > 102 cm bei Männern oder > 88 cm bei Frauen oder BMI > 30 kg/m2, v. systolischer Blutdruck > 130 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 85 mmHg oder medikamentöse Behandlung von Bluthochdruck

    ODER:

    B. Eine historische Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening im Einklang mit NASH mit Fibrose im Stadium 3 und ohne dokumentierten Gewichtsverlust > 10 % seit dem Datum der Leberbiopsie

13. Probanden mit normaler Leberfunktion müssen in Alter (± 10 Jahre), Geschlecht und Gewicht (± 10 kg) mit Teilnehmern mit Lebererkrankungen in den Gruppen 1-6 übereinstimmen.
14. Die Probanden sollten bei guter Gesundheit sein, wie durch keine klinisch signifikanten Befunde in der Anamnese, körperlichen Untersuchung, Vitalzeichen, 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs) oder Laboruntersuchungen beim Screening oder Check-in festgestellt.
15. Labortestwerte innerhalb normaler Grenzen oder vom Prüfarzt für Patienten mit normaler Leberfunktion einschließlich ALT/AST < 1,2 × ULN beim Screening als klinisch nicht signifikant erachtet.

Ausschlusskriterien:

1. Jede signifikante, instabile Erkrankung oder andere Instabilität, die den Probanden daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen, wie vom Prüfarzt oder Beauftragten festgelegt.
2. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen jeglicher Art in den letzten 3 Jahren des Screenings, mit Ausnahme der folgenden: In-situ-Zervix- oder Brustkrebs oder chirurgisch entfernter nicht-melanozytärer Hautkrebs (d. h. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom).
3. Vorgeschichte einer Magen- oder Darmoperation oder Resektion innerhalb der sechs Monate vor dem Screening, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würde (unkomplizierte Appendektomie, Cholezystektomie und Hernienreparatur sind zulässig).
4. Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie), die vom Ermittler als klinisch relevant erachtet wird.
5. Jede größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
6. Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
7. Aktuelle aktive Infektionskrankheit, die innerhalb von zwei Wochen vor dem Screening eine systemische antibiotische, antimykotische oder antivirale Behandlung oder Symptome einer aktiven Infektionskrankheit erfordert.
8. Verwenden oder beabsichtigen Sie, innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening Medikamente / Produkte zu verwenden, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidungsprozesse von Arzneimitteln verändern, einschließlich Johanniskraut, es sei denn, der Ermittler hält dies für akzeptabel.
9. Erhalt oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Einnahme von Saroglitazar Magnesium.
10. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 durch Modifizierung der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD)-Formel beim Screening.
11. Positiver Alkohol-Atemtest zum Zeitpunkt des Check-in oder die Probanden, die einen aktuellen Alkohol- oder Drogenmissbrauch haben, der nach Einschätzung des Ermittlers möglicherweise die Compliance des Probanden oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigt.
12. Positiver Test auf Drogenmissbrauch beim Screening oder bei der Aufnahme.
13. Jeder Patient mit schlechtem Zugang zu den peripheren Venen
14. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 1 Monat vor dem Check-in.
15. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) Typ 1-Antikörper positiv beim Screening für alle Gruppen.
16. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening eine Änderung des Lebererkrankungsstatus hatten, wie durch die Krankengeschichte des Teilnehmers dokumentiert und vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet.
17. Elektrokardiogramm QTcF > 500 ms, bestätigt durch Wiederholungsmessung ODER Vorliegen eines atrioventrikulären (AV) Blocks zweiten oder dritten Grades.

18. Fächer mit -

    1. Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
    2. Aktuell funktionierende Organtransplantation.
    3. Hinweise auf schweren Aszites, der nach Meinung des Untersuchers häufige Parazentese erfordert.
19. Patienten mit einer der folgenden Vorgeschichten: hepatische Enzephalopathie, Aszites, Vorgeschichte oder aktuelles Vorhandensein von Varizen durch Bildgebung oder Endoskopie, Vorgeschichte oder aktuelles Vorhandensein von Splenomegalie durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung, frühere HVPG > 10, Thrombozytenzahl < 150.000 (oder / uL) beim Screening oder Fibroscan® beim Screening >20 kPa.
20. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) > 450 ms, bestätigt durch Wiederholungsmessung ODER Vorliegen eines AV-Blocks zweiten oder dritten Grades.
21. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv, Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) positiv.
22. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Registrierung rezeptfreie (Vitamine, Mineralien und phytotherapeutische/kräuter-/pflanzliche Präparate) oder verschreibungspflichtige Medikamente verwenden oder zu verwenden beabsichtigen, mit Ausnahme von Hormonersatztherapie und Therapien für Lebererkrankungen und Behandlungen damit verbundener Erkrankungen, die mindestens 30 Tage vor dem Screening und bis Tag 1 stabil waren, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
23. Andere bekannte Ursache einer Lebererkrankung wie NASH, alkoholische Steatohepatitis (ASH), Autoimmunhepatitis oder akute oder chronische Virushepatitis, wie vom Prüfarzt und den Krankenakten des Probanden festgestellt
24. Anzeichen einer Leberdekompensation wie Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Varizenblutung in der Vorgeschichte.
25. Keine andere bekannte Ursache einer Lebererkrankung wie primär biliäre Cholangitis (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC), alkoholische Steatohepatitis (ASH), Autoimmunhepatitis oder akute oder chronische Virushepatitis, wie vom Ermittler und den Krankenakten des Probanden festgestellt
26. Thrombozytenzahl <150.000 (oder /uL)
27. Probanden, die verschreibungspflichtige Medikamente oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich pflanzlicher Produkte, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments eingenommen haben, mit Ausnahme von Vitaminen, Paracetamol, hormonellen Verhütungsmitteln und/oder anderen rezeptfreien Medikamenten Gegenprodukt, das vom Prüfarzt genehmigt wurde.