Maksan vajaatoiminta, kolestaattinen maksasairaus ja NASH, jossa on pitkälle edennyt fibroosi ja normaali maksan toiminta

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen.
2. Mies tai nainen ICF:n allekirjoitushetkellä 18-80 vuotta (mukaan lukien).
3. Painoindeksi alueella 18,0-48,0 kg/m2 (mukaan lukien) seulonnassa.
4. Naisten on oltava raskaana, ei imettävien ja ei-hedelmöitysikäisten tai käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan.
5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään ehkäisyä koko tutkimuksen ajan.
6. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.
7. Ryhmillä 1–6 koehenkilöillä voi olla lääketieteellisiä löydöksiä, jotka vastaavat heidän maksan toimintahäiriön astetta, mikä on määritetty sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n ja kliinisen laboratoriotutkimuksen perusteella seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Osallistujat, joiden poikkeavat löydökset eivät ole tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä, ovat kelvollisia.
8. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ryhmissä 1-4, luokitellaan seulonnassa CPT-pisteiden perusteella. Jos koehenkilön maksan vajaatoiminnan luokitus ei ole sama seulonnassa ja päivänä -1, koehenkilön ilmoittautuminen maksaluokkaryhmään on hepatologian tutkijan harkinnan mukaan.

9. Ryhmien 1–4 maksan vajaatoimintaa sairastavien laboratorioarvojen on oltava tutkijan kliinisesti hyväksyttäviä ja niiden on täytettävä kaikki seuraavat parametrit seulonnassa:

   1. ALT/AST-arvo ≤ 10 × normaalin yläraja (ULN)
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Verihiutaleet ≥ 25 000/mm3
   4. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
   5. α-fetoproteiini < 50 ng/ml tai 50-80 ng/ml samanaikaisesti negatiivisella kuvantamistutkimuksella (US, CT, MRI)

10. Ryhmällä 2 on oltava todisteet PHT:sta, joka ilmenee jollakin seuraavista:

    1. hepaattinen enkefalopatia tai askites (tutkimuksessa tai kuvantamisessa tai lääkityksenä näiden oireiden hallitsemiseksi),
    2. suonikohjujen historiallinen tai nykyinen esiintyminen kuvantamisella tai endoskopialla,
    3. splenomegalian historiallinen tai nykyinen esiintyminen kuvantamisen tai fyysisen tutkimuksen perusteella,
    4. edellinen maksan laskimopaineen gradienttimittaus (HVPG) >10 mmHg,
    5. verihiutaleiden määrä <150 000/mm3 (tai /uL), tai
    6. Fibroscan® seulonnassa >20 kPa.
11. Dokumentoitu kolestaattinen maksasairaushistoria (esim. primaarinen biliaarinen kolangiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti) TAI alkalinen fosfataasi seulonnassa > 1,25 x ULN, kun AST/ALT < 1,2 x ULN TAI AMA:n (anti-mitokondriaalinen vasta-aine) historiallinen esiintyminen > 1:40 ja kohonnut alkalinen fosfataasi > ULN seulonnassa

12. NASH:n kliininen diagnoosi ja seuraavat kriteerit:

    a. Fibroscan®-seulonta, kun maksan jäykkyys > 8,5 kPa JA CAP > 280 dB JA vähintään kaksi NCEP:stä muunnettua metabolisen oireyhtymän kriteeriä

    ATP III -ohjeet seulonnassa:

    i. Paastoglukoosi >100 mg/dl tai lääkehoito kohonneen glukoosin vuoksi, ii. HDL-kolesterolin paasto <40 mg/dl miehillä ja <50 mg/dl naisilla tai lääkehoito matalan HDL-kolesterolin takia, iii. Paaston triglyseridit > 150 mg/dl tai saavat lääkehoitoa hypertriglyseridemiaan, iv. Vyötärönympärys > 102 cm miehillä tai > 88 cm naisilla tai BMI > 30 kg/m2, v. Systolinen verenpaine > 130 mmHg tai diastolinen verenpaine > 85 mmHg tai saa lääkehoitoa verenpaineeseen

    TAI:

    b. Historiallinen maksabiopsia 6 kuukauden sisällä seulonnasta, joka on yhdenmukainen NASH:n kanssa, vaiheen 3 fibroosi ja ei dokumentoitua painonpudotusta >10 % maksabiopsian päivämäärän jälkeen

13. Koehenkilöiden, joilla on normaali maksan toiminta, on vastattava iän (± 10 vuotta), sukupuolen ja painon (± 10 kg) osalta ryhmien 1-6 maksasairauksiin osallistujia.
14. Koehenkilöiden tulee olla hyvässä terveydentilassa, koska lääketieteellisessä historiassa, fyysisessä tutkimuksessa, elintoiminnoissa, 12-kytkentäisissä elektrokardiogrammeissa (EKG) tai laboratoriotutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä löydöksiä seulonnan tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
15. Laboratoriotestiarvot ovat normaaleissa rajoissa tai joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä koehenkilöillä, joilla on normaali maksan toiminta, mukaan lukien ALAT/AST < 1,2 × ULN seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä, epävakaa lääketieteellinen tila tai muu epävakaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen tutkijan tai nimetyn henkilön määrittelemällä tavalla.
2. Anamneesissa minkä tahansa tyyppinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavia: in situ kohdunkaulan tai rintasyöpä tai kirurgisesti leikattu ei-melanooma ihosyöpä (esim. tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä).
3. Aiempi maha- tai suolistoleikkaus tai resektio kuuden kuukauden aikana ennen seulontaa, joka saattaa muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä ja/tai erittymistä (komplisoitumaton umpilisäkkeen, kolekystektomia ja tyrän korjaus on sallittu).
4. Mikä tahansa merkittävä lääkeaineallergia (kuten anafylaksia), jonka tutkija pitää kliinisesti merkityksellisenä.
5. Mikä tahansa suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
6. Veren tai verituotteiden luovutus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
7. Nykyinen aktiivinen tartuntatauti, joka vaatii systeemistä antibiootti-, sienilääke- tai viruslääkitystä tai aktiivisen infektiotaudin oireita kahden viikon aikana ennen seulontaa.
8. Käytä tai aiot käyttää mitä tahansa lääkkeitä/tuotteita, joiden tiedetään muuttavan lääkkeen imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatioprosesseja, mukaan lukien mäkikuisma, 21 päivän sisällä ennen seulontaa, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä.
9. Saat tai olet saanut mitä tahansa tutkimuslääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen Saroglitazar Magnesium -valmisteen saamista.
10. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 muuttamalla ruokavaliota munuaissairauden (MDRD) kaavalla seulonnassa.
11. Positiivinen alkoholin hengitystesti sisäänkirjautumisen yhteydessä tai niille koehenkilöille, joilla on parhaillaan alkoholin tai päihteiden väärinkäyttöä, jonka tutkija arvioi mahdollisesti häiritsevän koehenkilön suostumusta tai turvallisuutta.
12. Positiivinen testi huumeiden väärinkäytölle seulonnassa tai vastaanotolla.
13. Kaikki henkilöt, joilla on huono perifeerinen laskimoyhteys
14. Verituotteiden vastaanotto 1 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
15. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tyypin 1 vasta-ainepositiivinen seulonnassa kaikille ryhmille.
16. Koehenkilöt, joiden maksasairauksien tila on muuttunut 30 päivän kuluessa seulonnasta, mikä on dokumentoitu osallistujan sairaushistorian perusteella ja jonka tutkija pitää kliinisesti merkittävänä.
17. Elektrokardiogrammi QTcF > 500 ms, vahvistettu toistuvalla mittauksella TAI toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarisen (AV) blokauksen olemassaolo.

18. Aiheet, joilla on -

    1. Aiemmin ollut maha-suolikanavan verenvuotoa 1 kuukauden aikana ennen seulontaa.
    2. Tällä hetkellä toimiva elinsiirto.
    3. Tutkijan mielestä todisteet vaikeasta askitesista, joka vaatii usein paracenteesia.
19. Potilaat, joilla on ollut jokin seuraavista: hepaattinen enkefalopatia, askites, suonikohjujen historia tai esiintyminen kuvantamisen tai endoskopian perusteella, splenomegalian historia tai nykyinen esiintyminen kuvantamisen tai fyysisen tutkimuksen perusteella, aiempi HVPG >10, verihiutaleiden määrä <150 000 (tai / uL) seulonnassa tai Fibroscan® seulonnassa >20 kPa.
20. QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä (QTcF) > 450 ms, vahvistettu toistuvalla mittauksella TAI toisen tai kolmannen asteen AV-katkosten olemassaololla.
21. Hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen, hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV-Ab) positiivinen.
22. Koehenkilöt, jotka käyttävät tai aikovat käyttää reseptivapaasti (vitamiineja, kivennäisaineita ja fytoterapeuttisia/yrtti-/kasviperäisiä valmisteita) tai reseptilääkkeitä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta hormonikorvaushoito ja maksasairauksien hoidot ja niihin liittyvien sairauksien hoidot, jotka ovat olleet vakaita vähintään 30 päivää ennen seulontaa ja päivään 1 asti, ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä.
23. Muu tunnettu maksasairauden syy, kuten NASH, alkoholinen steatohepatiitti (ASH), autoimmuunihepatiitti tai akuutti tai krooninen virushepatiitti tutkijan ja koehenkilön lääketieteellisten tietojen mukaan
24. Todisteet maksan vajaatoiminnasta, kuten askites, hepaattinen enkefalopatia tai aiempi suonikohjuverenvuoto.
25. Ei muita tunnettuja maksasairauden syitä, kuten primaarinen sappikolangiitti (PBC), primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC), alkoholiperäinen steatohepatiitti (ASH), autoimmuunihepatiitti tai akuutti tai krooninen virushepatiitti tutkijan ja potilaan lääketieteellisten tietojen mukaan
26. Verihiutaleiden määrä <150 000 (tai /uL)
27. Koehenkilöt, jotka ovat ottaneet mitä tahansa reseptilääkkeitä tai käsikauppalääkkeitä, mukaan lukien kasviperäiset tuotteet, 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen annostelun aloittamista, lukuun ottamatta vitamiineja, asetaminofeenia, hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ja/tai muita käsikauppalääkkeitä. tutkijan hyväksymä vastatuote.