Niewydolność wątroby, cholestatyczna choroba wątroby i NASH z zaawansowanym zwłóknieniem i prawidłową czynnością wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 80 lat (włącznie) w momencie podpisania ICF.
3. Wskaźnik masy ciała w przedziale od 18,0 do 48,0 kg/m2 (włącznie) podczas badania przesiewowego.
4. Kobiety nie mogą być w ciąży, nie karmią piersią i nie mogą zajść w ciążę lub muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania badania.
5. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji przez cały czas trwania badania.
6. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
7. Osoby z grup od 1 do 6 mogą mieć objawy medyczne zgodne ze stopniem dysfunkcji wątroby, co określono na podstawie historii choroby, badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG i klinicznych badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego i odprawy. Kwalifikują się uczestnicy z nieprawidłowymi wynikami uznanymi przez badacza za nieistotne klinicznie.
8. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby w grupach 1-4 zostaną sklasyfikowani podczas badania przesiewowego na podstawie wyniku CPT. Jeśli klasyfikacja zaburzeń czynności wątroby u osobnika nie jest taka sama podczas badania przesiewowego iw dniu -1, włączenie osobnika do grupy kategorii wątrobowej będzie zależało od badacza hepatologicznego.

9. Wartości testów laboratoryjnych dla osób z zaburzeniami czynności wątroby z grup 1-4 muszą być klinicznie akceptowalne dla badacza i spełniać wszystkie poniższe parametry podczas badania przesiewowego:

   1. Wartość ALT/AST ≤ 10 × górna granica normy (GGN)
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Płytki krwi ≥ 25 000/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dl
   5. α-fetoproteina < 50 ng/mL lub 50-80 ng/mL z równoczesnym negatywnym badaniem obrazowym (USG, CT, MRI)

10. Grupa 2 musi mieć dowód na PHT przejawiający się jednym z następujących objawów:

    1. obecność encefalopatii wątrobowej lub wodobrzusza (w badaniu lub obrazowaniu lub lekach kontrolujących te objawy),
    2. przebyta lub obecna obecność żylaków w badaniu obrazowym lub endoskopowym,
    3. historyczna lub obecna obecność splenomegalii w badaniu obrazowym lub fizycznym,
    4. poprzedni Pomiar gradientu ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) >10 mmHg,
    5. liczba płytek krwi <150 000/mm3 (lub /ul) lub
    6. Fibroscan® przy przesiewaniu >20 kPa.
11. Udokumentowana historia cholestatycznej choroby wątroby (tj. pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych) LUB aktywność fosfatazy zasadowej w badaniu przesiewowym >1,25 x GGN z AspAT/AlAT <1,2 x GGN LUB Historyczna obecność AMA (przeciwciał przeciwmitochondrialnych) >1:40 i podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej > GGN w badaniu przesiewowym

12. Rozpoznanie kliniczne NASH i następujące kryteria:

    A. Badanie przesiewowe Fibroscan® ze sztywnością wątroby > 8,5 kPa ORAZ CAP >280 dB ORAZ Co najmniej dwa kryteria zespołu metabolicznego zmodyfikowane z NCEP

    Wytyczne ATP III, podczas badania przesiewowego:

    I. Stężenie glukozy na czczo >100 mg/dl lub przyjmowanie leków z powodu podwyższonego stężenia glukozy, ii. Cholesterol HDL na czczo <40 mg/dl u mężczyzn i <50 mg/dl u kobiet lub leczenie farmakologiczne z powodu niskiego cholesterolu HDL, iii. Stężenie trójglicerydów na czczo > 150 mg/dl lub leczenie farmakologiczne hipertriglicerydemii, iv. Obwód talii >102 cm u mężczyzn lub >88 cm u kobiet lub BMI >30 kg/m2, v. ciśnienie skurczowe >130 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >85 mmHg lub leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego

    LUB:

    B. Historyczna biopsja wątroby w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego zgodna z NASH ze zwłóknieniem stopnia 3 i bez udokumentowanej utraty wagi > 10% od daty biopsji wątroby

13. Osoby z prawidłową czynnością wątroby muszą być zgodne pod względem wieku (± 10 lat), płci i wagi (± 10 kg) z uczestnikami z chorobą wątroby w grupach 1-6.
14. Uczestnicy powinni być w dobrym stanie zdrowia, co zostało stwierdzone na podstawie braku istotnych klinicznie wyników w historii medycznej, badaniu przedmiotowym, parametrach życiowych, 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) lub badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego lub odprawy.
15. Wartości testów laboratoryjnych mieszczące się w granicach normy lub uznane przez badacza za nieistotne klinicznie u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym aktywność AlAT/AspAT < 1,2 × ULN podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny, niestabilny stan zdrowia lub inna niestabilność, która uniemożliwiłaby uczestnikowi udział w badaniu, zgodnie z ustaleniami Badacza lub wyznaczonej osoby.
2. Historia nowotworów złośliwych dowolnego typu w ciągu ostatnich 3 lat badań przesiewowych, z wyjątkiem: raka szyjki macicy lub piersi in situ lub chirurgicznie wyciętych nieczerniakowych raków skóry (tj. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy).
3. Historia operacji lub resekcji żołądka lub jelit w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym, które potencjalnie mogłyby zmienić wchłanianie i/lub wydalanie leków podawanych doustnie (dozwolone będzie nieskomplikowane wycięcie wyrostka robaczkowego, cholecystektomia i naprawa przepukliny).
4. Historia jakiejkolwiek istotnej alergii na lek (takiej jak anafilaksja) uznanej przez badacza za istotną klinicznie.
5. Każda poważna operacja w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
6. Oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
7. Obecna aktywna choroba zakaźna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, środkami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi lub objawy aktywnej choroby zakaźnej w ciągu dwóch tygodni przed badaniem przesiewowym.
8. Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty, o których wiadomo, że zmieniają wchłanianie, metabolizm lub procesy eliminacji leków, w tym ziele dziurawca, w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym, chyba że badacz uzna to za dopuszczalne.
9. Otrzymywanie lub otrzymywanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed otrzymaniem leku Saroglitazar Magnez.
10. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 poprzez modyfikację formuły diety w chorobach nerek (MDRD) podczas badań przesiewowych.
11. Pozytywny wynik testu na zawartość alkoholu w wydychanym powietrzu podczas odprawy lub osoby, które obecnie nadużywają alkoholu lub substancji, w ocenie Badacza, mogą potencjalnie zakłócać przestrzeganie zasad przez uczestnika lub jego bezpieczeństwo.
12. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków podczas badania przesiewowego lub przyjęcia.
13. Każdy pacjent ze słabym dostępem do żył obwodowych
14. Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 1 miesiąca przed zameldowaniem.
15. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) typu 1 podczas badań przesiewowych dla wszystkich grup.
16. Osoby, u których nastąpiła zmiana statusu choroby wątroby w ciągu 30 dni od badania przesiewowego, udokumentowana historią medyczną uczestnika i uznana przez badacza za istotną klinicznie.
17. Elektrokardiogram QTcF > 500 ms, potwierdzony powtórnym pomiarem LUB obecność bloku przedsionkowo-komorowego (AV) drugiego lub trzeciego stopnia.

18. Przedmioty posiadające -

    1. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
    2. Obecnie funkcjonujący przeszczep narządu.
    3. Dowody ciężkiego wodobrzusza wymagającego częstej paracentezy w opinii badacza.
19. Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono: encefalopatię wątrobową, wodobrzusze, żylaki w wywiadzie lub obecnie w badaniu obrazowym lub endoskopowym, powiększenie śledziony w wywiadzie lub w badaniu przedmiotowym, HVPG >10 w wywiadzie, liczba płytek krwi <150 000 (lub/ uL) przy badaniu przesiewowym lub Fibroscan® przy badaniu przesiewowym >20 kPa.
20. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca metodą Fridericii (QTcF) > 450 ms, potwierdzony powtórnym pomiarem LUB obecność bloku AV II lub III stopnia.
21. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) dodatnie.
22. Osoby, które stosują lub zamierzają stosować jakiekolwiek leki dostępne bez recepty (witaminy, minerały i preparaty fitoterapeutyczne/ziołowe/pochodzenia roślinnego) lub na receptę w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rejestracją, z wyjątkiem hormonalna terapia zastępcza i terapie chorób wątroby oraz leczenie powiązanych zaburzeń, które były stabilne przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym i do dnia 1, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za akceptowalne.
23. Inna znana przyczyna choroby wątroby, taka jak NASH, alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ASH), autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, określone przez badacza i dokumentację medyczną pacjenta
24. Dowody dekompensacji czynności wątroby, takie jak wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa lub wcześniejsze krwawienia z żylaków w wywiadzie.
25. Żadna inna znana przyczyna chorób wątroby, takich jak pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ASH), autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, zgodnie z ustaleniami badacza i dokumentacji medycznej pacjenta
26. Liczba płytek krwi <150 000 (lub /uL)
27. Osoby, które przyjmowały jakiekolwiek leki na receptę lub leki dostępne bez recepty, w tym produkty ziołowe, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania badanego leku, z wyjątkiem witamin, acetaminofenu, hormonalnych środków antykoncepcyjnych i/lub innych dostępnych bez recepty przeciwprodukt zatwierdzony przez Badacza.