Печеночная недостаточность, холестатическая болезнь печени и НАСГ с выраженным фиброзом и нормальной функцией печени

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие на исследование.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 80 лет (включительно) на момент подписания МКФ.
3. Индекс массы тела в пределах от 18,0 до 48,0 кг/м2 (включительно) при скрининге.
4. Женщины должны быть небеременными, некормящими и неспособными к деторождению или использовать высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования.
5. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование средств контрацепции в течение всего периода исследования.
6. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
7. Группы с 1 по 6 могут иметь медицинские заключения, соответствующие их степени дисфункции печени, что определяется историей болезни, физическим осмотром, показателями жизнедеятельности, ЭКГ и клиническими лабораторными исследованиями при скрининге и регистрации. Участники с аномальными результатами, которые Исследователь не считает клинически значимыми, имеют право на участие.
8. Участники с печеночной недостаточностью в группах 1-4 будут классифицированы при скрининге на основе оценки CPT. Если классификация печеночной недостаточности у субъекта не совпадает при скрининге и в день -1, зачисление субъекта в группу печеночной категории будет осуществляться по усмотрению исследователя-гепатолога.

9. Значения лабораторных тестов для субъектов с печеночной недостаточностью групп 1-4 должны быть клинически приемлемыми для исследователя и соответствовать всем следующим параметрам при скрининге:

   1. Значение АЛТ/АСТ ≤ 10 × верхняя граница нормы (ВГН)
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мм3
   3. Тромбоциты ≥ 25 000/мм3
   4. Гемоглобин ≥ 8 г/дл
   5. α-фетопротеин < 50 нг/мл или 50-80 нг/мл с одновременным отрицательным результатом визуализирующего исследования (УЗИ, КТ, МРТ)

10. Группа 2 должна иметь признаки ЛГ, проявляющиеся одним из следующих признаков:

    1. наличие печеночной энцефалопатии или асцита (при осмотре или визуализации или приеме лекарств для контроля этих симптомов),
    2. наличие варикозного расширения вен в анамнезе или в настоящее время по данным визуализации или эндоскопии,
    3. наличие спленомегалии в анамнезе или в настоящее время по данным визуализации или физического обследования,
    4. предыдущее измерение градиента венозного давления в печени (HVPG)> 10 мм рт.ст.,
    5. количество тромбоцитов <150 000/мм3 (или мкл) или
    6. Fibroscan® при скрининге >20 кПа.
11. Документально подтвержденная история холестатического заболевания печени (т. первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит) ИЛИ щелочная фосфатаза при скрининге >1,25 x ВГН с АСТ/АЛТ <1,2 x ВГН ИЛИ наличие в анамнезе АМА (антимитохондриальных антител) >1:40 и повышение уровня щелочной фосфатазы > ВГН при скрининге

12. Клинический диагноз НАСГ и следующие критерии:

    а. Скрининг Fibroscan® с жесткостью печени > 8,5 кПа И CAP >280 дБ И по крайней мере двумя критериями метаболического синдрома, измененными из NCEP

    Рекомендации ATP III при скрининге:

    я. Глюкоза натощак >100 мг/дл или медикаментозное лечение повышенного уровня глюкозы, ii. Холестерин ЛПВП натощак <40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин или получающие медикаментозное лечение низкого уровня холестерина ЛПВП, iii. Триглицериды натощак > 150 мг/дл или медикаментозное лечение гипертриглицеридемии, iv. Окружность талии >102 см у мужчин или >88 см у женщин или ИМТ >30 кг/м2, v. Систолическое артериальное давление >130 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст.

    ИЛИ:

    б. Биопсия печени в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга соответствует НАСГ с фиброзом 3 стадии и отсутствием документально подтвержденной потери веса >10% с даты биопсии печени.

13. Субъекты с нормальной функцией печени должны совпадать по возрасту (± 10 лет), полу и весу (± 10 кг) с участниками с заболеваниями печени в группах 1-6.
14. Субъекты должны быть в добром здравии, что определяется отсутствием клинически значимых находок в истории болезни, физическом осмотре, основных показателях жизнедеятельности, электрокардиограммах (ЭКГ) в 12 отведениях или лабораторных исследованиях при скрининге или регистрации.
15. Значения лабораторных тестов в пределах нормы или признаны исследователем клинически незначимыми для субъектов с нормальной функцией печени, включая АЛТ/АСТ <1,2 × ВГН при скрининге.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное, нестабильное состояние здоровья или другая нестабильность, которая помешает субъекту участвовать в исследовании, как определено Исследователем или уполномоченным лицом.
2. Злокачественные новообразования любого типа в анамнезе за последние 3 года скрининга, за исключением следующего: in situ рак шейки матки или молочной железы или хирургически иссеченный немеланомный рак кожи (т. базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома).
3. В анамнезе операции на желудке или кишечнике или резекция в течение шести месяцев до скрининга, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (разрешается неосложненная аппендэктомия, холецистэктомия и грыжесечение).
4. Любая серьезная лекарственная аллергия (например, анафилаксия), признанная исследователем клинически значимой в анамнезе.
5. Любая серьезная операция в течение 3 месяцев после скрининга.
6. Сдача крови или продуктов крови в течение 3 месяцев до скрининга.
7. Текущее активное инфекционное заболевание, требующее системного лечения антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами, или симптомы активного инфекционного заболевания в течение двух недель до скрининга.
8. Использовать или намереваться использовать любые лекарства/продукты, которые, как известно, изменяют всасывание, метаболизм или процессы выведения лекарств, включая зверобой продырявленный, в течение 21 дня до скрининга, если Исследователь не сочтет это приемлемым.
9. Прием или получение любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема сароглитазар магния.
10. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2 путем модификации формулы диеты при почечной недостаточности (MDRD) при скрининге.
11. Положительный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе во время регистрации или те субъекты, которые в настоящее время злоупотребляют алкоголем или психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, потенциально могут мешать соблюдению или безопасности субъекта.
12. Положительный тест на наркотики при скрининге или при поступлении.
13. Любой субъект с плохим периферическим венозным доступом
14. Получение продуктов крови в течение 1 месяца до регистрации.
15. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 при скрининге для всех групп.
16. Субъекты, у которых в течение 30 дней после скрининга произошли изменения в статусе заболевания печени, что подтверждено историей болезни участника и считается клинически значимым исследователем.
17. Электрокардиограмма QTcF > 500 мс, подтвержденная повторным измерением ИЛИ наличием атриовентрикулярной (АВ) блокады второй или третьей степени.

18. Субъекты, имеющие -

    1. В анамнезе желудочно-кишечное кровотечение в течение 1 месяца до скрининга.
    2. Текущая функционирующая трансплантация органов.
    3. Свидетельства тяжелого асцита, требующего, по мнению исследователя, частых парацентезов.
19. Субъекты, имеющие в анамнезе любое из следующего: печеночная энцефалопатия, асцит, история или текущее наличие варикозного расширения вен по данным визуализации или эндоскопии, история или текущее наличие спленомегалии по данным визуализации или физического обследования, предшествующий HVPG> 10, количество тромбоцитов <150 000 (или / мкл) при скрининге или Fibroscan® при скрининге >20 кПа.
20. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF) > 450 мс, подтвержденный повторным измерением ИЛИ наличием АВ-блокады второй или третьей степени.
21. Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) положительный, антитела к вирусу гепатита С (HCV-Ab) положительный.
22. Субъекты, которые используют или намереваются использовать какие-либо безрецептурные (витамины, минералы и фитотерапевтические/травяные/растительные препараты) или отпускаемые по рецепту лекарства в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до регистрации, за исключением заместительная гормональная терапия и терапия заболеваний печени и лечение сопутствующих заболеваний, которые были стабильными в течение как минимум 30 дней до скрининга и до 1-го дня, если исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
23. Другая известная причина заболевания печени, такая как НАСГ, алкогольный стеатогепатит (АСГ), аутоиммунный гепатит или острый или хронический вирусный гепатит, как определено исследователем и медицинскими записями субъекта.
24. Признаки декомпенсации печени, такие как асцит, печеночная энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен в анамнезе.
25. Отсутствие других известных причин заболевания печени, таких как первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), алкогольный стеатогепатит (АСГ), аутоиммунный гепатит, острый или хронический вирусный гепатит, как определено исследователем и медицинскими документами субъекта.
26. Количество тромбоцитов <150 000 (или мкл)
27. Субъекты, которые принимали какие-либо рецептурные или безрецептурные лекарства, включая продукты растительного происхождения, в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата, за исключением витаминов, ацетаминофена, гормональных противозачаточных препаратов и/или любых других безрецептурных препаратов. встречный продукт, одобренный исследователем.