Insuffisance hépatique, maladie hépatique cholestatique et NASH avec fibrose avancée et fonction hépatique normale

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit pour l'étude.
2. Homme ou femme âgé de 18 à 80 ans (inclus) au moment de la signature de l'ICF.
3. Indice de masse corporelle compris entre 18,0 et 48,0 kg/m2 (inclus) lors du dépistage.
4. Les femmes doivent être non enceintes, non allaitantes et en âge de procréer ou utiliser une contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude.
5. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception pendant toute la durée de l'étude.
6. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
7. Les sujets des groupes 1 à 6 peuvent avoir des résultats médicaux compatibles avec leur degré de dysfonctionnement hépatique, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, les ECG et les examens de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement. Les participants présentant des résultats anormaux considérés comme non cliniquement significatifs par l'investigateur sont éligibles.
8. Les participants atteints d'insuffisance hépatique dans les groupes 1 à 4 seront classés lors du dépistage en fonction du score CPT. Si la classification de l'insuffisance hépatique pour le sujet n'est pas la même au dépistage et au jour -1, l'inscription du sujet dans un groupe de catégorie hépatique sera à la discrétion de l'investigateur en hépatologie.

9. Les valeurs des tests de laboratoire pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique des groupes 1 à 4 doivent être cliniquement acceptables pour l'investigateur et respecter tous les paramètres suivants lors du dépistage :

   1. Valeur ALT/AST ≤ 10 × limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Plaquettes ≥ 25 000/mm3
   4. Hémoglobine ≥ 8 g/dL
   5. α-foetoprotéine < 50 ng/mL ou 50-80 ng/mL avec étude d'imagerie négative simultanée (US, CT, IRM)

10. Le groupe 2 doit avoir des preuves de PHT se manifestant par l'un des éléments suivants :

    1. présence d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite (à l'examen ou à l'imagerie ou à la prise de médicaments pour contrôler ces symptômes),
    2. présence historique ou actuelle de varices par imagerie ou endoscopie,
    3. présence historique ou actuelle de splénomégalie par imagerie ou examen physique,
    4. précédent Mesure du gradient de pression veineuse hépatique (HVPG)> 10 mmHg,
    5. numération plaquettaire < 150 000/mm3 (ou /uL), ou
    6. Fibroscan® à un dépistage >20 kPa.
11. Antécédents documentés de maladie hépatique cholestatique (c.-à-d. cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive) OU phosphatase alcaline à la sélection > 1,25 x LSN avec AST/ALT <1,2 x LSN OU Présence historique d'AMA (anticorps anti-mitochondrial) > 1:40 et phosphatase alcaline élevée > LSN à la sélection

12. Diagnostic clinique de la NASH et les critères suivants :

    un. Dépistage Fibroscan® avec raideur hépatique > 8,5 kPa ET CAP > 280 dB ET Au moins deux critères de syndrome métabolique modifiés du NCEP

    Lignes directrices ATP III, lors de la sélection :

    je. Glycémie à jeun> 100 mg / dL ou traitement médicamenteux pour une glycémie élevée, ii. Cholestérol HDL à jeun < 40 mg/dL chez l'homme et < 50 mg/dL chez la femme ou recevant un traitement médicamenteux pour un faible cholestérol HDL, iii. Triglycérides à jeun > 150 mg/dL ou recevant un traitement médicamenteux pour l'hypertriglycéridémie, iv. Tour de taille > 102 cm pour les hommes ou > 88 cm pour les femmes ou IMC > 30 kg/m2, v. Pression artérielle systolique > 130 mmHg ou tension artérielle diastolique > 85 mmHg ou traitement médicamenteux contre l'hypertension

    OU:

    b. Une biopsie hépatique historique dans les 6 mois suivant le dépistage compatible avec la NASH avec une fibrose de stade 3 et aucune perte de poids documentée> 10% depuis la date de la biopsie hépatique

13. Les sujets ayant une fonction hépatique normale doivent correspondre en âge (± 10 ans), sexe et poids (± 10 kg) avec les participants atteints d'une maladie hépatique dans les groupes 1-6.
14. Les sujets doivent être en bonne santé, tel que déterminé par l'absence de résultats cliniquement significatifs dans les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, les électrocardiogrammes à 12 dérivations (ECG) ou les examens de laboratoire lors du dépistage ou de l'enregistrement.
15. Valeurs des tests de laboratoire dans les limites normales ou considérées comme non cliniquement significatives par l'investigateur pour les sujets ayant une fonction hépatique normale, y compris ALT/AST < 1,2 × LSN lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale importante et instable ou autre instabilité qui empêcherait le sujet de participer à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée.
2. Antécédents de malignité de tout type au cours des 3 dernières années de dépistage, à l'exception des cas suivants : cancer in situ du col de l'utérus ou du sein ou cancers de la peau non mélanomes excisés chirurgicalement (c.-à-d. carcinome basocellulaire ou épidermoïde).
3. Antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin dans les six mois précédant le dépistage, susceptible de modifier l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (une appendicectomie, une cholécystectomie et une réparation de hernie sans complication seront autorisées).
4. Antécédents de toute allergie médicamenteuse importante (telle que l'anaphylaxie) jugée cliniquement pertinente par l'investigateur.
5. Toute intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois suivant le dépistage.
6. Don de sang ou de produits sanguins dans les 3 mois précédant le dépistage.
7. Maladie infectieuse active actuelle nécessitant un traitement systémique antibiotique, antifongique ou antiviral ou symptômes de maladie infectieuse active dans les deux semaines précédant le dépistage.
8. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits connus pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris le millepertuis, dans les 21 jours précédant le dépistage, à moins que l'investigateur ne le juge acceptable.
9. Recevoir ou avoir reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue), avant de recevoir Saroglitazar Magnesium.
10. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 par modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) lors du dépistage.
11. Test d'alcoolémie positif au moment de l'enregistrement ou les sujets qui ont actuellement un abus d'alcool ou de substances jugé par l'enquêteur comme pouvant interférer avec la conformité ou la sécurité du sujet.
12. Test positif pour les drogues d'abus lors du dépistage ou de l'admission.
13. Tout sujet ayant un mauvais accès veineux périphérique
14. Réception des produits sanguins dans le mois précédant l'enregistrement.
15. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 positifs lors du dépistage pour tous les groupes.
16. - Sujets dont l'état de la maladie hépatique a changé dans les 30 jours suivant le dépistage, documenté par les antécédents médicaux du participant et jugé cliniquement significatif par l'investigateur.
17. Électrocardiogramme QTcF > 500 msec, confirmé par une mesure répétée OU la présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré.

18. Les sujets ayant -

    1. Antécédents de saignement gastro-intestinal dans le mois précédant le dépistage.
    2. Greffe d'organe fonctionnant actuellement.
    3. Preuve d'ascite sévère nécessitant une paracentèse fréquente de l'avis de l'investigateur.
19. Sujets ayant des antécédents de l'un des éléments suivants : encéphalopathie hépatique, ascite, antécédents ou présence actuelle de varices par imagerie ou endoscopie, antécédents ou présence actuelle de splénomégalie par imagerie ou examen physique, HVPG antérieur > 10, numération plaquettaire < 150 000 (ou / uL) au dépistage, ou Fibroscan® au dépistage >20 kPa.
20. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 msec, confirmé par une mesure répétée OU la présence d'un bloc AV du deuxième ou du troisième degré.
21. Antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) positif, anticorps du virus de l'hépatite C (HCV-Ab) positif.
22. Sujets qui utilisent ou ont l'intention d'utiliser des médicaments en vente libre (vitamines, minéraux et préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes) ou des médicaments sur ordonnance dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'inscription, à l'exception de l'hormonothérapie substitutive et les thérapies pour les maladies hépatiques et les traitements des troubles associés qui sont stables depuis au moins 30 jours avant le dépistage et jusqu'au jour 1, à moins qu'ils ne soient jugés acceptables par l'investigateur (ou la personne désignée).
23. Autre cause connue de maladie du foie telle que la NASH, la stéatohépatite alcoolique (ASH), l'hépatite auto-immune ou l'hépatite virale aiguë ou chronique, telle que déterminée par l'investigateur et les dossiers médicaux du sujet
24. Preuve de décompensation hépatique telle qu'ascite, encéphalopathie hépatique ou antécédents de saignement variqueux.
25. Aucune autre cause connue de maladie du foie telle que la cholangite biliaire primitive (CBP), la cholangite sclérosante primitive (PSC), la stéatohépatite alcoolique (ASH), l'hépatite auto-immune ou l'hépatite virale aiguë ou chronique, telle que déterminée par l'investigateur et les dossiers médicaux du sujet
26. Numération plaquettaire <150 000 (ou /uL)
27. Les sujets qui ont pris des médicaments sur ordonnance ou des médicaments en vente libre, y compris des produits à base de plantes, dans les 14 jours précédant le début de l'étude, à l'exception des vitamines, de l'acétaminophène, des contraceptifs hormonaux et/ou de tout autre médicament en vente libre. contre-produit approuvé par l'enquêteur.