Insuficiência hepática, doença hepática colestática e NASH com fibrose avançada e função hepática normal

Critério de inclusão:

1. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Homem ou mulher com idade entre 18 e 80 anos (inclusive) no momento da assinatura do TCLE.
3. Índice de massa corporal dentro da faixa de 18,0 a 48,0 kg/m2 (inclusive) na triagem.
4. As mulheres devem estar não grávidas, não amamentando e sem potencial para engravidar ou usando métodos contraceptivos altamente eficientes durante todo o estudo.
5. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos durante todo o estudo.
6. Capacidade de engolir e reter medicação oral.
7. Os indivíduos dos grupos 1 a 6 podem ter achados médicos consistentes com seu grau de disfunção hepática, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECGs e exames laboratoriais clínicos na triagem e check-in. Os participantes com achados anormais considerados não clinicamente significativos pelo investigador são elegíveis.
8. Os participantes com insuficiência hepática nos Grupos 1-4 serão classificados na triagem com base na pontuação CPT. Se a classificação de insuficiência hepática para o sujeito não for a mesma na triagem e no dia -1, a inscrição do sujeito em um grupo de categoria hepática ficará a critério do investigador de hepatologia.

9. Os valores dos testes laboratoriais para indivíduos com insuficiência hepática dos Grupos 1-4 devem ser clinicamente aceitáveis ​​para o investigador e atender a todos os seguintes parâmetros na triagem:

   1. Valor ALT/AST ≤ 10 × limite superior do normal (LSN)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Plaquetas ≥ 25.000/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL
   5. α-fetoproteína < 50 ng/mL ou 50-80 ng/mL com estudo de imagem negativo concomitante (US, CT, MRI)

10. O Grupo 2 deve ter evidência de HP manifestada por um dos seguintes:

    1. presença de encefalopatia hepática ou ascite (em exame ou imagem ou medicação para controlar esses sintomas),
    2. presença histórica ou atual de varizes por imagem ou endoscopia,
    3. presença histórica ou atual de esplenomegalia por imagem ou exame físico,
    4. anterior Medição do Gradiente de Pressão Venosa Hepática (HVPG) >10 mmHg,
    5. contagem de plaquetas <150.000/mm3 (ou /uL), ou
    6. Fibroscan® na triagem >20 kPa.
11. História documentada de doença hepática colestática (i.e. colangite biliar primária, colangite esclerosante primária) OU fosfatase alcalina na triagem >1,25 x LSN com AST/ALT <1,2 x LSN OU presença histórica de AMA (anticorpo antimitocondrial) >1:40 e fosfatase alcalina elevada > LSN na triagem

12. Diagnóstico clínico de NASH e os seguintes critérios:

    a. Triagem Fibroscan® com rigidez hepática > 8,5 kPa E CAP >280 dB E Pelo menos dois critérios para síndrome metabólica modificados do NCEP

    Diretrizes do ATP III, na triagem:

    eu. Glicose em jejum >100 mg/dL ou recebendo tratamento medicamentoso para glicose elevada, ii. Colesterol HDL em jejum <40 mg/dL em homens e <50 mg/dL em mulheres ou recebendo tratamento medicamentoso para colesterol HDL baixo, iii. Triglicerídeos em jejum > 150 mg/dL ou recebendo tratamento medicamentoso para hipertrigliceridemia, iv. Circunferência da cintura >102 cm para homens ou >88 cm para mulheres ou IMC >30 kg/m2, v. Pressão arterial sistólica >130 mmHg ou pressão arterial diastólica >85 mmHg ou recebendo tratamento medicamentoso para hipertensão

    OU:

    b. Uma biópsia hepática histórica dentro de 6 meses após a triagem consistente com NASH com fibrose em estágio 3 e nenhuma perda de peso documentada > 10% desde a data da biópsia hepática

13. Indivíduos com função hepática normal devem corresponder em idade (± 10 anos), sexo e peso (± 10 kg) aos participantes com doença hepática nos Grupos 1-6.
14. Os indivíduos devem estar em boas condições de saúde, conforme determinado por nenhum achado clinicamente significativo no histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) ou exames laboratoriais na Triagem ou Check-in.
15. Valores de testes laboratoriais dentro dos limites normais ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador para indivíduos com função hepática normal, incluindo ALT/AST < 1,2 × LSN na triagem.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa e instável ou outra instabilidade que impeça o sujeito de participar do estudo, conforme determinado pelo Investigador ou pessoa designada.
2. História de malignidade de qualquer tipo nos últimos 3 anos de triagem, com exceção do seguinte: câncer de mama ou cervical in situ ou câncer de pele não melanoma excisado cirurgicamente (ou seja, carcinoma basocelular ou espinocelular).
3. Histórico de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal nos seis meses anteriores à triagem que potencialmente alteraria a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (apendicectomia não complicada, colecistectomia e reparo de hérnia serão permitidos).
4. História de qualquer alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia) considerada clinicamente relevante pelo investigador.
5. Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a triagem.
6. Doação de sangue ou hemoderivados até 3 meses antes da triagem.
7. Doença infecciosa ativa atual que requer tratamento sistêmico com antibiótico, antifúngico ou antiviral ou sintomas de doença infecciosa ativa nas duas semanas anteriores à triagem.
8. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação de drogas, incluindo Erva de São João, dentro de 21 dias antes da triagem, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador.
9. Receber ou recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes de receber Saroglitazar Magnesium.
10. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73m2 por modificação da fórmula da dieta na doença renal (MDRD) na triagem.
11. Teste de bafômetro de álcool positivo no momento do check-in ou naqueles indivíduos que têm abuso atual de álcool ou substâncias julgado pelo investigador como potencialmente interferindo na adesão ou segurança do indivíduo.
12. Teste positivo para drogas de abuso na triagem ou admissão.
13. Qualquer indivíduo com acesso venoso periférico ruim
14. Recebimento de hemoderivados até 1 mês antes do check-in.
15. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 positivo na triagem para todos os grupos.
16. Indivíduos que tiveram uma mudança no estado da doença hepática dentro de 30 dias após a triagem, conforme documentado pelo histórico médico do participante e considerado clinicamente significativo pelo Investigador.
17. Eletrocardiograma QTcF > 500 mseg, confirmado por medição repetida OU presença de bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau.

18. Indivíduos com -

    1. História de sangramento gastrointestinal dentro de 1 mês antes da triagem.
    2. Transplante de órgãos em funcionamento atual.
    3. Evidência de ascite grave exigindo paracentese frequente na opinião do investigador.
19. Indivíduos com história de qualquer um dos seguintes: encefalopatia hepática, ascite, história ou presença atual de varizes por imagem ou endoscopia, história ou presença atual de esplenomegalia por imagem ou exame físico, HVPG anterior >10, contagem de plaquetas <150.000 (ou / uL) na triagem, ou Fibroscan® na triagem >20 kPa.
20. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) > 450 mseg, confirmado por medição repetida OU presença de bloqueio AV de segundo ou terceiro grau.
21. Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo, anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab) positivo.
22. Indivíduos que usam ou pretendem usar qualquer medicamento sem receita (vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas) ou medicamentos prescritos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inscrição, com exceção de terapia de reposição hormonal e terapias para doenças hepáticas e tratamentos de distúrbios associados que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da triagem e até o Dia 1, a menos que considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
23. Outra causa conhecida de doença hepática, como NASH, Esteatohepatite Alcoólica (ASH), hepatite autoimune ou hepatite viral aguda ou crônica, conforme determinado pelo Investigador e pelos registros médicos do indivíduo
24. Evidência de descompensação hepática, como ascite, encefalopatia hepática ou história prévia de sangramento varicoso.
25. Nenhuma outra causa conhecida de doença hepática, como colangite biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), esteato-hepatite alcoólica (ASH), hepatite autoimune ou hepatite viral aguda ou crônica, conforme determinado pelo investigador e pelos registros médicos do sujeito
26. Contagem de plaquetas <150.000 (ou /uL)
27. Indivíduos que tomaram qualquer medicamento prescrito ou de venda livre, incluindo produtos fitoterápicos, dentro de 14 dias antes do início da dosagem do medicamento do estudo, com exceção de vitaminas, acetaminofeno, medicamentos anticoncepcionais hormonais e/ou qualquer outro medicamento de venda livre contra-produto aprovado pelo Investigador.