Leverfunctiestoornis, cholestatische leverziekte en NASH met vergevorderde fibrose en normale leverfunctie

Inclusiecriteria:

1. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie te ondertekenen.
2. Man of vrouw van 18 tot en met 80 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Body mass index binnen het bereik van 18,0 tot 48,0 kg/m2 (inclusief) bij screening.
4. Vrouwen moeten niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en niet zwanger kunnen worden of zeer efficiënte anticonceptie gebruiken gedurende de volledige duur van het onderzoek.
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken gedurende de volledige duur van het onderzoek.
6. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
7. Proefpersonen van groep 1 tot en met 6 kunnen medische bevindingen hebben die overeenkomen met hun mate van leverdisfunctie, zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG's en klinische laboratoriumonderzoeken bij screening en check-in. Deelnemers met abnormale bevindingen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, komen in aanmerking.
8. Deelnemers met een leverfunctiestoornis in groep 1-4 worden bij de screening ingedeeld op basis van de CPT-score. Als de classificatie voor leverfunctiestoornis voor de proefpersoon niet hetzelfde is bij de screening en op dag -1, zal de opname van de proefpersoon in een levercategoriegroep naar goeddunken van de hepatologie-onderzoeker zijn.

9. Laboratoriumtestwaarden voor proefpersonen met een leverfunctiestoornis van groep 1-4 moeten klinisch aanvaardbaar zijn voor de onderzoeker en voldoen aan alle volgende parameters bij de screening:

   1. ALT/AST-waarde ≤ 10 × bovengrens van normaal (ULN)
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Bloedplaatjes ≥ 25.000/mm3
   4. Hemoglobine ≥ 8 g/dl
   5. α-foetoproteïne < 50 ng/ml of 50-80 ng/ml met gelijktijdig negatief beeldvormend onderzoek (US, CT, MRI)

10. Groep 2 moet bewijs hebben van PHT, zoals blijkt uit een van de volgende:

    1. aanwezigheid van hepatische encefalopathie of ascites (bij onderzoek of beeldvorming of medicatie om deze symptomen onder controle te houden),
    2. historische of huidige aanwezigheid van varices door beeldvorming of endoscopie,
    3. historische of huidige aanwezigheid van splenomegalie door beeldvorming of lichamelijk onderzoek,
    4. voorgaand Hepatische veneuze drukgradiëntmeting (HVPG)> 10 mmHg,
    5. aantal bloedplaatjes <150.000/mm3 (of /uL), of
    6. Fibroscan® bij screening >20 kPa.
11. Gedocumenteerde geschiedenis van cholestatische leverziekte (d.w.z. primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis) OF alkalische fosfatase bij screening van >1,25 x ULN met ASAT/ALAT <1,2 x ULN OF historische aanwezigheid van AMA (anti-mitochondriaal antilichaam) >1:40 en verhoogde alkalische fosfatase > ULN bij screening

12. Klinische diagnose van NASH en de volgende criteria:

    A. Screening Fibroscan® met leverstijfheid > 8,5 kPa EN CAP > 280 dB EN Ten minste twee criteria voor metabool syndroom aangepast van de NCEP

    Richtlijnen ATP III, bij screening:

    i. Nuchtere glucose >100 mg/dL of medicamenteuze behandeling ondergaan voor verhoogde glucose, ii. Nuchter HDL-cholesterol <40 mg/dL bij mannen en <50 mg/dL bij vrouwen of medicamenteuze behandeling ondergaan voor een laag HDL-cholesterol, iii. Nuchtere triglyceriden > 150 mg/dL of medicamenteuze behandeling ondergaan voor hypertriglyceridemie, iv. Tailleomtrek >102 cm voor mannen of >88 cm voor vrouwen of BMI >30 kg/m2, v. Systolische bloeddruk >130 mmHg of diastolische bloeddruk >85 mmHg of onder behandeling met medicijnen voor hypertensie

    OF:

    B. Een historische leverbiopsie binnen 6 maanden na screening in overeenstemming met NASH met stadium 3 fibrose en geen gedocumenteerd gewichtsverlies >10% sinds de datum van de leverbiopsie

13. Proefpersonen met een normale leverfunctie moeten qua leeftijd (± 10 jaar), geslacht en gewicht (± 10 kg) overeenkomen met deelnemers aan leverziekte in de groepen 1-6.
14. Proefpersonen dienen in goede gezondheid te verkeren zoals bepaald door geen klinisch significante bevindingen in de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's) of laboratoriumonderzoeken bij screening of check-in.
15. Laboratoriumtestwaarden binnen normale grenzen of door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd voor proefpersonen met een normale leverfunctie waaronder ALAT/AST < 1,2 × ULN bij screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante, onstabiele medische aandoening of andere instabiliteit die de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek, zoals bepaald door de onderzoeker of aangewezen persoon.
2. Geschiedenis van maligniteit van welk type dan ook in de laatste 3 jaar van screening, met uitzondering van de volgende: in situ baarmoederhalskanker of borstkanker of chirurgisch weggesneden niet-melanoom huidkanker (d.w.z. basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom).
3. Geschiedenis van maag- of darmoperaties of -resecties binnen de zes maanden voorafgaand aan de screening die mogelijk de absorptie en/of excretie van oraal toegediende geneesmiddelen zou kunnen veranderen (ongecompliceerde appendectomie, cholecystectomie en herniaherstel zijn toegestaan).
4. Geschiedenis van een significante geneesmiddelallergie (zoals anafylaxie) die door de onderzoeker als klinisch relevant wordt beschouwd.
5. Elke grote operatie binnen 3 maanden na screening.
6. Donatie van bloed of bloedproducten binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
7. Huidige actieve infectieziekte waarvoor systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling nodig is of symptomen van actieve infectieziekte binnen de twee weken voorafgaand aan de screening.
8. Medicijnen/producten gebruiken of van plan zijn te gebruiken waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen veranderen, inclusief sint-janskruid, binnen 21 dagen voorafgaand aan de screening, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht.
9. Ontvangt of heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen de 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), voordat u Saroglitazar Magnesium krijgt.
10. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 door aanpassing van de voeding bij nierziekte (MDRD) formule bij screening.
11. Positieve alcoholademtest op het moment van inchecken of die proefpersonen die momenteel alcohol- of middelenmisbruik hebben waarvan de onderzoeker oordeelt dat dit mogelijk de naleving van de proefpersoon of de veiligheid van de proefpersoon verstoort.
12. Positieve test op drugsmisbruik bij screening of opname.
13. Elk onderwerp met een slechte perifere veneuze toegang
14. Ontvangst bloedproducten binnen 1 maand voor inchecken.
15. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 antilichaam positief bij screening voor alle groepen.
16. Proefpersonen die binnen 30 dagen na screening een verandering in leverziektestatus hebben gehad, zoals gedocumenteerd door de medische geschiedenis van de deelnemer en klinisch significant geacht door de onderzoeker.
17. Elektrocardiogram QTcF > 500 msec, bevestigd door herhaalde meting OF aanwezigheid van tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

18. Onderwerpen met -

    1. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 1 maand voorafgaand aan screening.
    2. Huidige functionerende orgaantransplantatie.
    3. Bewijs van ernstige ascites die naar de mening van de onderzoeker frequente paracentese vereist.
19. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een van de volgende: hepatische encefalopathie, ascites, voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van varices door beeldvorming of endoscopie, voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van splenomegalie door beeldvorming of lichamelijk onderzoek, eerdere HVPG >10, aantal bloedplaatjes <150.000 (of / uL) bij screening, of Fibroscan® bij screening >20 kPa.
20. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode (QTcF) > 450 msec, bevestigd door herhaalde meting OF aanwezigheid van tweede- of derdegraads AV-blok.
21. Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief, Hepatitis C-virus antilichaam (HCV-Ab) positief.
22. Proefpersonen die vrij verkrijgbare (vitamines, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten) of voorgeschreven medicijnen gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van hormoonsubstitutietherapie en therapieën voor leveraandoeningen en behandelingen van daarmee samenhangende aandoeningen die gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot dag 1 stabiel zijn gebleven, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht.
23. Andere bekende oorzaak van leverziekte zoals NASH, alcoholische steatohepatitis (ASH), auto-immuunhepatitis of acute of chronische virale hepatitis zoals bepaald door de onderzoeker en de medische dossiers van de proefpersoon
24. Bewijs van leverdecompensatie zoals ascites, hepatische encefalopathie of voorgeschiedenis van varicesbloeding.
25. Geen andere bekende oorzaak van leverziekte zoals primaire biliaire cholangitis (PBC), primaire scleroserende cholangitis (PSC), alcoholische steatohepatitis (ASH), auto-immuunhepatitis of acute of chronische virale hepatitis zoals bepaald door de onderzoeker en de medische dossiers van de proefpersoon
26. Aantal bloedplaatjes <150.000 (of /uL)
27. Proefpersonen die medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen, inclusief kruidenproducten, hebben ingenomen binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van vitamines, paracetamol, hormonale anticonceptiva en/of andere vrij verkrijgbare medicijnen. tegenproduct goedgekeurd door de Onderzoeker.