Compromissione epatica, malattia epatica colestatica e NASH con fibrosi avanzata e funzione epatica normale

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto per lo studio.
2. Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF.
3. Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 48,0 kg/m2 (inclusi) allo screening.
4. Le femmine devono essere non gravide, non in allattamento e potenzialmente non fertili o utilizzare una contraccezione altamente efficiente per l'intera durata dello studio.
5. Le donne in età fertile e i maschi devono accettare di utilizzare la contraccezione per l'intera durata dello studio.
6. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
7. I soggetti dei gruppi da 1 a 6 possono avere risultati medici coerenti con il loro grado di disfunzione epatica, come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dai segni vitali, dagli ECG e dagli esami clinici di laboratorio allo screening e al check-in. Sono ammissibili i partecipanti con risultati anormali considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatore.
8. I partecipanti con compromissione epatica nei gruppi 1-4 saranno classificati allo screening in base al punteggio CPT. Se la classificazione dell'insufficienza epatica per il soggetto non è la stessa allo screening e al giorno -1, l'arruolamento del soggetto in un gruppo di categorie epatiche sarà a discrezione dello sperimentatore di epatologia.

9. I valori dei test di laboratorio per i soggetti con compromissione epatica dei gruppi 1-4 devono essere clinicamente accettabili per lo sperimentatore e soddisfare tutti i seguenti parametri allo screening:

   1. Valore ALT/AST ≤ 10 × limite superiore della norma (ULN)
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Piastrine ≥ 25.000/mm3
   4. Emoglobina ≥ 8 g/dL
   5. α-fetoproteina < 50 ng/mL o 50-80 ng/mL con concomitante studio di imaging negativo (US, TC, MRI)

10. Il gruppo 2 deve avere evidenza di PHT come manifestato da uno dei seguenti:

    1. presenza di encefalopatia epatica o ascite (su esame o imaging o farmaci per controllare questi sintomi),
    2. presenza storica o attuale di varici mediante imaging o endoscopia,
    3. presenza storica o attuale di splenomegalia mediante imaging o esame fisico,
    4. precedente Misurazione del gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) >10 mmHg,
    5. conta piastrinica <150.000/mm3 (o /uL), o
    6. Fibroscan® allo screening >20 kPa.
11. Anamnesi documentata di malattia epatica colestatica (es. colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva) OPPURE fosfatasi alcalina allo screening >1,25 x ULN con AST/ALT <1,2 x ULN OPPURE presenza storica di AMA (anticorpo anti-mitocondriale) >1:40 e fosfatasi alcalina elevata > ULN allo screening

12. Diagnosi clinica di NASH e i seguenti criteri:

    UN. Screening Fibroscan® con rigidità epatica > 8,5 kPa E CAP > 280 dB E Almeno due criteri per la sindrome metabolica modificati dal NCEP

    Linee guida ATP III, allo screening:

    io. Glicemia a digiuno >100 mg/dL o trattamento farmacologico per glicemia elevata, ii. Colesterolo HDL a digiuno <40 mg/dL negli uomini e <50 mg/dL nelle donne o in trattamento farmacologico per bassi livelli di colesterolo HDL, iii. Trigliceridi a digiuno > 150 mg/dL o in trattamento farmacologico per l'ipertrigliceridemia, iv. Circonferenza della vita >102 cm per gli uomini o >88 cm per le donne o BMI >30 kg/m2, v. Pressione arteriosa sistolica >130 mmHg o pressione arteriosa diastolica >85 mmHg o trattamento farmacologico per l'ipertensione

    O:

    B. Una biopsia epatica storica entro 6 mesi dallo screening coerente con NASH con fibrosi di stadio 3 e nessuna perdita di peso documentata > 10% dalla data della biopsia epatica

13. I soggetti con funzionalità epatica normale devono corrispondere per età (± 10 anni), sesso e peso (± 10 kg) ai partecipanti con malattia epatica nei Gruppi 1-6.
14. I soggetti devono essere in buona salute, come determinato dall'assenza di risultati clinicamente significativi nell'anamnesi, nell'esame fisico, nei segni vitali, negli elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) o negli esami di laboratorio allo screening o al check-in.
15. Valori dei test di laboratorio entro i limiti normali o considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatore per i soggetti con funzionalità epatica normale inclusi ALT/AST <1,2 × ULN allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa e instabile o altra instabilità che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio come determinato dallo Sperimentatore o designato.
2. Anamnesi di tumori maligni di qualsiasi tipo negli ultimi 3 anni di screening, ad eccezione dei seguenti: carcinoma cervicale o mammario in situ o tumori cutanei non melanoma asportati chirurgicamente (ad es. carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose).
3. Storia di intervento chirurgico allo stomaco o intestinale o resezione nei sei mesi precedenti lo screening che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e / o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata, colecistectomia e riparazione dell'ernia).
4. Storia di qualsiasi allergia significativa ai farmaci (come l'anafilassi) ritenuta clinicamente rilevante dallo sperimentatore.
5. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 3 mesi dallo screening.
6. Donazione di sangue o emoderivati ​​entro 3 mesi prima dello screening.
7. Malattia infettiva attiva in atto che richiede un trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale sistemico o sintomi di malattia infettiva attiva nelle due settimane precedenti lo screening.
8. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 21 giorni prima dello screening, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore.
9. Ricevere o ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro i 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo), prima di ricevere Saroglitazar Magnesio.
10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 dalla modifica della formula della dieta nella malattia renale (MDRD) allo screening.
11. Test dell'alito alcolico positivo al momento del check-in o quei soggetti che hanno un abuso attuale di alcol o sostanze giudicato dall'investigatore potenzialmente interferire con la compliance o la sicurezza del soggetto.
12. Test positivo per droghe d'abuso allo screening o al ricovero.
13. Qualsiasi soggetto con scarso accesso venoso periferico
14. Ricezione di emoderivati ​​entro 1 mese prima del check-in.
15. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 positivo allo screening per tutti i gruppi.
16. - Soggetti che hanno avuto un cambiamento nello stato della malattia epatica entro 30 giorni dallo screening, come documentato dall'anamnesi del partecipante e ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore.
17. Elettrocardiogramma QTcF > 500 msec, confermato da misurazioni ripetute O presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

18. Soggetti che hanno -

    1. Storia di sanguinamento gastrointestinale entro 1 mese prima dello screening.
    2. Trapianto di organi attualmente funzionante.
    3. Evidenza di ascite grave che richiede frequenti paracentesi secondo l'opinione dello sperimentatore.
19. Soggetti con una storia di uno dei seguenti: encefalopatia epatica, ascite, storia o presenza attuale di varici mediante imaging o endoscopia, storia o presenza attuale di splenomegalia mediante imaging o esame fisico, precedente HVPG> 10, conta piastrinica <150.000 (o / uL) allo screening, o Fibroscan® allo screening >20 kPa.
20. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 msec, confermato da misurazione ripetuta O presenza di blocco AV di secondo o terzo grado.
21. Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo, anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab) positivo.
22. Soggetti che utilizzano o intendono utilizzare farmaci da banco (vitamine, minerali e preparati fitoterapici/erboristici/di origine vegetale) o farmaci da prescrizione entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima dell'arruolamento, ad eccezione di terapia ormonale sostitutiva e terapie per malattie epatiche e trattamenti di disturbi associati che sono rimasti stabili per almeno 30 giorni prima dello screening e fino al giorno 1, a meno che non siano ritenuti accettabili dallo sperimentatore (o designato).
23. Altre cause note di malattia epatica come NASH, steatoepatite alcolica (ASH), epatite autoimmune o epatite virale acuta o cronica come determinato dall'investigatore e dalle cartelle cliniche del soggetto
24. Evidenza di scompenso epatico come ascite, encefalopatia epatica o storia precedente di sanguinamento da varici.
25. Nessun'altra causa nota di malattia epatica come colangite biliare primitiva (PBC), colangite sclerosante primitiva (PSC), steatoepatite alcolica (ASH), epatite autoimmune o epatite virale acuta o cronica come determinato dallo sperimentatore e dalle cartelle cliniche del soggetto
26. Conta piastrinica <150.000 (o /uL)
27. - Soggetti che hanno assunto farmaci su prescrizione o farmaci da banco, compresi i prodotti a base di erbe, entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di vitamine, paracetamolo, farmaci contraccettivi ormonali e/o qualsiasi altro farmaco da banco prodotto da banco approvato dallo sperimentatore.