Insuficiencia hepática, enfermedad hepática colestática y EHNA con fibrosis avanzada y función hepática normal

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito para el estudio.
2. Hombre o mujer de 18 a 80 años (ambos inclusive) en el momento de firmar el ICF.
3. Índice de masa corporal dentro del rango de 18,0 a 48,0 kg/m2 (inclusive) en la selección.
4. Las mujeres no deben estar embarazadas, no amamantar y en edad fértil o usar métodos anticonceptivos altamente eficientes durante todo el estudio.
5. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante todo el estudio.
6. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
7. Los sujetos de los grupos 1 a 6 pueden tener hallazgos médicos consistentes con su grado de disfunción hepática, según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los signos vitales, los ECG y los exámenes de laboratorio clínico en la selección y el registro. Los participantes con hallazgos anormales que el investigador no considere clínicamente significativos son elegibles.
8. Los participantes con insuficiencia hepática en los Grupos 1-4 se clasificarán en la selección según la puntuación CPT. Si la clasificación de insuficiencia hepática para el sujeto no es la misma en la selección y el día -1, la inscripción del sujeto en un grupo de categoría hepática quedará a criterio del investigador de hepatología.

9. Los valores de las pruebas de laboratorio para los sujetos con insuficiencia hepática de los Grupos 1-4 deben ser clínicamente aceptables para el investigador y cumplir con todos los siguientes parámetros en la selección:

   1. Valor ALT/AST ≤ 10 × límite superior de normalidad (LSN)
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/mm3
   3. Plaquetas ≥ 25.000/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL
   5. α-fetoproteína < 50 ng/mL o 50-80 ng/mL con estudio de imagen negativo simultáneo (US, CT, MRI)

10. El grupo 2 debe tener evidencia de PHT manifestada por uno de los siguientes:

    1. presencia de encefalopatía hepática o ascitis (en un examen o imagen o medicación para controlar estos síntomas),
    2. presencia histórica o actual de várices por imagen o endoscopia,
    3. presencia histórica o actual de esplenomegalia mediante imágenes o examen físico,
    4. anterior Medición del gradiente de presión venosa hepática (HVPG) >10 mmHg,
    5. recuento de plaquetas <150.000/mm3 (o /uL), o
    6. Fibroscan® en detección >20 kPa.
11. Antecedentes documentados de enfermedad hepática colestásica (es decir, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria) O fosfatasa alcalina en la selección >1,25 x LSN con AST/ALT <1,2 x LSN O presencia histórica de AMA (anticuerpo antimitocondrial) >1:40 y fosfatasa alcalina elevada > LSN en la selección

12. Diagnóstico clínico de NASH y los siguientes criterios:

    a. Screening Fibroscan® con rigidez hepática > 8,5 kPa Y CAP > 280 dB Y Al menos dos criterios para síndrome metabólico modificados del NCEP

    Directrices ATP III, en la selección:

    i. Glucosa en ayunas >100 mg/dl o recibiendo tratamiento farmacológico para glucosa elevada, ii. Colesterol HDL en ayunas <40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres o recibiendo tratamiento farmacológico para el colesterol HDL bajo, iii. Triglicéridos en ayunas > 150 mg/dL o recibiendo tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia, iv. Circunferencia de cintura >102 cm para hombres o >88 cm para mujeres o IMC >30 kg/m2, v. Presión arterial sistólica >130 mmHg o presión arterial diastólica >85 mmHg o tratamiento farmacológico para la hipertensión

    O:

    b. Una biopsia de hígado histórica dentro de los 6 meses posteriores a la selección compatible con NASH con fibrosis en etapa 3 y sin pérdida de peso documentada> 10% desde la fecha de la biopsia de hígado

13. Los sujetos con función hepática normal deben coincidir en edad (± 10 años), género y peso (± 10 kg) con los participantes con enfermedad hepática en los Grupos 1-6.
14. Los sujetos deben gozar de buena salud según lo determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, los signos vitales, los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones o los exámenes de laboratorio en la selección o el registro.
15. Valores de las pruebas de laboratorio dentro de los límites normales o considerados clínicamente no significativos por el investigador para sujetos con función hepática normal, incluido ALT/AST < 1,2 × LSN en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa e inestable u otra inestabilidad que impida que el sujeto participe en el estudio según lo determine el investigador o la persona designada.
2. Antecedentes de malignidad de cualquier tipo en los últimos 3 años de detección, con la excepción de lo siguiente: cáncer de mama o de cuello uterino in situ o cánceres de piel no melanoma extirpados quirúrgicamente (es decir, carcinoma de células basales o de células escamosas).
3. Historial de cirugía o resección estomacal o intestinal dentro de los seis meses anteriores a la selección que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (se permitirán apendicectomía, colecistectomía y reparación de hernia sin complicaciones).
4. Historial de cualquier alergia a medicamentos significativa (como anafilaxia) considerada clínicamente relevante por el investigador.
5. Cualquier cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
6. Donación de sangre o hemoderivados en los 3 meses anteriores a la selección.
7. Enfermedad infecciosa activa actual que requiera tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales o síntomas de enfermedad infecciosa activa dentro de las dos semanas anteriores a la selección.
8. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto que altere la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación de medicamentos, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 21 días anteriores a la selección, a menos que el investigador lo considere aceptable.
9. Recibir o haber recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo), antes de recibir Saroglitazar Magnesio.
10. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 mediante la modificación de la dieta en la fórmula de la enfermedad renal (MDRD) en la selección.
11. Prueba de alcohol en aliento positiva en el momento del registro o aquellos sujetos que tienen abuso actual de alcohol o sustancias que el investigador juzgue que pueden interferir con el cumplimiento o la seguridad del sujeto.
12. Prueba positiva para drogas de abuso en la selección o admisión.
13. Cualquier sujeto con acceso venoso periférico deficiente
14. Recepción de hemoderivados en el plazo de 1 mes antes del check in.
15. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 positivos en la selección para todos los grupos.
16. Sujetos que han tenido un cambio en el estado de la enfermedad hepática dentro de los 30 días posteriores a la selección, según lo documentado por el historial médico del participante y considerado clínicamente significativo por el investigador.
17. Electrocardiograma QTcF > 500 mseg, confirmado por medición repetida O presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado.

18. Sujetos que tienen -

    1. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal en el mes anterior a la selección.
    2. Trasplante de órgano funcionante actual.
    3. Evidencia de ascitis severa que requiere paracentesis frecuentes en opinión del investigador.
19. Sujetos que tengan antecedentes de cualquiera de los siguientes: encefalopatía hepática, ascitis, antecedentes o presencia actual de várices por imágenes o endoscopia, antecedentes o presencia actual de esplenomegalia por imágenes o examen físico, GPVH anterior >10, recuento de plaquetas <150 000 (o/ uL) en el cribado, o Fibroscan® en el cribado >20 kPa.
20. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms, confirmado por medición repetida O presencia de bloqueo AV de segundo o tercer grado.
21. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo, anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV-Ab) positivo.
22. Sujetos que usan o tienen la intención de usar cualquier medicamento de venta libre (vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas) o medicamentos recetados dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inscripción, con la excepción de terapia de reemplazo hormonal y terapias para enfermedades hepáticas y tratamientos de trastornos asociados que han sido estables durante al menos 30 días antes de la selección y hasta el día 1, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable.
23. Otra causa conocida de enfermedad hepática, como NASH, esteatohepatitis alcohólica (ASH), hepatitis autoinmune o hepatitis viral aguda o crónica según lo determine el investigador y los registros médicos del sujeto.
24. Evidencia de descompensación hepática como ascitis, encefalopatía hepática o antecedentes de hemorragia por varices.
25. Ninguna otra causa conocida de enfermedad hepática, como colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC), esteatohepatitis alcohólica (ASH), hepatitis autoinmune o hepatitis viral aguda o crónica según lo determinado por el investigador y los registros médicos del sujeto.
26. Recuento de plaquetas <150.000 (o /uL)
27. Sujetos que hayan tomado cualquier medicamento recetado o de venta libre, incluidos los productos a base de hierbas, dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación del fármaco del estudio, con la excepción de vitaminas, paracetamol, medicamentos anticonceptivos hormonales y/o cualquier otro medicamento de venta libre. contraproducto aprobado por el Investigador.