AMG 133 在肥胖参与者中的单次和多次递增剂量研究

纳入标准：

• 在开始任何特定于研究的活动/程序之前，参与者已提供知情同意书。
• 签署知情同意书时年龄≥18岁至≤65岁。
• 除肥胖外，由研究者或具有医学资格的指定人员根据第 -2 天（第 1-6 组、第 11-13 组）或第 - 1（队列 7-10）和筛选。
• 体重指数介于 ≥ 30.0 kg/m^2 和 ≤ 40.0 kg/m^2 之间。
• 筛选前体重稳定（在过去 8 周内自我报告的变化小于 5 公斤）。
• 愿意维持目前的一般饮食和体力活动方案，除了在每次采集血样进行临床实验室分析前 72 小时内的体力活动不宜剧烈。

• 女性必须具有非生殖潜力

  • 绝经后定义为：

• 年龄≥55岁且至少12个月没有月经；或者

• 年龄 < 55 岁且至少 12 个月无月经且促卵泡激素水平 > 40 IU/L 或符合相关实验室“绝经后范围”的定义；或者

  • 子宫切除史；或者
  • 双侧卵巢切除术史。
• 仅对于队列 7-10 中的患者，参与者必须拥有能够下载该队列所需的应用程序或其他数字工具的智能手机设备。

排除标准：

• 糖尿病病史或临床证据，包括糖化血红蛋白 (HbA1c) > 6.5% 和/或筛查时空腹血糖≥ 125 mg/dl (6.9 mmol/L)。
• 筛选时甘油三酯≥ 5.65 mmol/L（即 500 mg/dL）。
• 筛选降钙素 ≥ 50 ng/L。
• 肝脏肝酶天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶或总胆红素水平 > 筛查时正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍。 如果筛选时 ALT > 1.5 x ULN 且 AST、碱性磷酸酶和总胆红素水平在正常范围内，则参与者在与医疗监督员讨论后可能有资格入组。
• 出血素质或任何凝血障碍的病史或临床证据，包括凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (PTT)、国际标准化比值 (INR) 或筛选时实验室正常参考范围之外的血小板计数。 如果单个值（PT、PTT、INR 或血小板计数）在筛选时超出正常参考范围，并且参与者没有任何其他出血或凝血障碍的证据，则在与参与者讨论后，参与者可能有资格入组医疗监视器。
• 可能影响胃肠动力的胃肠道异常病史（包括小肠或结肠切除术、炎症性肠病、肠易激病以及结肠癌或胃肠道癌）。
• 具有甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌肿瘤家族史或个人史或非家族性甲状腺髓样癌个人史的参与者。
• 有确诊慢性胰腺炎或特发性急性胰腺炎病史的参与者。
• 有胆囊疾病（即胆石症或胆囊炎）病史且未接受胆囊切除术治疗的参与者。
• 未经治疗或不受控制的甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症定义为促甲状腺激素 > 6 mIU/L 或
• 男性筛查时的校正 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒或女性 > 470 毫秒或有长 QT 综合征史。
• 有肾功能损害或肾脏疾病病史和/或估计肾小球滤过率≤ 60 mL/min/1.73 的参与者 米^2。
• 由其他内分泌失调（例如，库欣综合征）引起的肥胖。
• 先前的肥胖手术治疗（如果在研究开始前 >1 年进行，则不包括吸脂术）和/或最近（6 个月内）或计划进行肥胖内窥镜治疗的参与者。
• 重度抑郁症病史。
• 其他严重精神疾病的病史，例如精神分裂症、双相情感障碍。
• 任何自杀未遂或任何自杀行为的终生史。
• 研究期间安排的手术，小手术除外，由研究者自行决定。
• 人类免疫缺陷病毒抗体、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎病毒 RNA 的阳性结果。 对于丙型肝炎，筛查时进行丙型肝炎抗体检测，如果丙型肝炎抗体呈阳性，则通过聚合酶链反应检测丙型肝炎病毒 RNA。
• 筛选时或第-2天时收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg。 对于每次就诊，如果初始血压升高，至少 15 分钟后可重复读数一次，并可使用两次读数中较低的读数。
• 任何类型的恶性肿瘤病史，除了原位宫颈癌或手术切除的非黑色素瘤皮肤癌发生在随机分组前 5 年以上。

• 除非研究者与 Amgen 医疗监督员事先协商，否则不得使用以下药物：

  • 处方药和非处方药在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内，激素替代疗法（如雌激素、甲状腺素）除外。
  • 在接受第一剂研究产品前 30 天内服用所有草药、维生素和补充剂。
  • 例外情况必须由研究者和 Amgen 医学监督员审查和批准。 参与者参与需要本次审查的书面文件和 Amgen 确认。
• 筛选前 3 个月内使用可能导致显着体重增加或减轻的药物治疗的当前或历史，包括全身性皮质类固醇（短疗程除外，即 7 至 10 天）、三环类抗抑郁药、非典型抗精神病药和情绪稳定剂（例如，丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕罗西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平、丙戊酸及其衍生物和锂）。
• 目前（或最近 3 个月内）参加有组织的减肥计划或目前正在使用或在筛选前 3 个月内使用过：普兰林肽、西布曲明、奥利司他、唑尼沙胺、托吡酯、芬特明、纳曲酮、安非他酮、氯卡色林、二甲双胍或任何 GLP -1R 激动剂（通过处方或作为临床研究的一部分）。
• 之前接触过 AMG 133 或 AMG 598，或目前正在接受另一项研究设备或药物研究的治疗，或自结束另一项研究设备或药物研究治疗后的半衰期少于 5 个。 参与本研究的其他调查程序被排除在外。
• 在筛选和/或第 -2 天通过血清妊娠试验和/或尿液妊娠试验评估为阳性妊娠试验的女性参与者或正在母乳喂养或计划怀孕或在治疗期间和治疗后另外 5 个月进行母乳喂养的女性参与者最后一剂 AMG 133。
• 有生育潜力女性伴侣的男性参与者在治疗期间和最后一剂 AMG 133 后的 5 个月内不愿禁欲（避免异性性交）或使用可接受的避孕方法。
• 男性参与者在治疗期间和最后一剂 AMG 133 后的 5 个月内不愿放弃捐献精子。
• 参与者已知对 AMG 133 或其成分敏感，或者研究者或医疗监督员（如果适用）认为有药物或其他过敏史，禁止他们参与。
• 参与者对 GLP-1R 激动剂具有已知的敏感性。
• 参与者已知对哺乳动物衍生产品敏感。
• 参与者对对乙酰氨基酚过敏或已知敏感。
• 参与者不愿意或不能在整个研究过程中限制饮酒。 第-2 天前 48 小时禁止饮酒，并且在研究期间，男性每天不得超过 2 杯，女性每天不得超过 1 杯（1 杯相当于 12 盎司普通啤酒，8 至9 盎司麦芽酒、5 盎司葡萄酒或 1.5 盎司 80 度蒸馏酒）。
• 参与者在筛选前 6 个月内使用过含尼古丁或烟草的产品（包括但不限于：鼻烟、咀嚼烟草、雪茄、香烟、电子烟、烟斗或尼古丁贴片）。 在整个研究过程中，参与者不愿意或不能戒除尼古丁或烟草、雪茄、香烟、烟斗或尼古丁贴片。
• 参与者在筛选时被检测出酒精和/或药物滥用呈阳性。
• 筛选前 12 个月内有药物滥用史（即酒精、合法或非法药物）。
• 参与者不愿意在每次采血进行临床实验室测试之前 72 小时内避免剧烈运动（例如举重、重量训练和有氧运动）。
• 参与者在第 -2 天后的 60 天内捐献或丢失了 ≥ 500 mL 的血液或血浆。
• 据参与者和研究者所知，参与者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，和/或遵守所有要求的研究程序。
• 任何其他具有临床意义的障碍、病症或疾病（上述除外）的历史或证据，研究者或安进医生认为，如果咨询，会对参与者安全构成风险或干扰研究评估，程序或完成。
• 仅对于第 7-10 组和第 12-13 组的参与者，第 1 天患者健康问卷 9 (PHQ-9) 评分≥ 10。
• 仅适用于第 7-10 和 12-13 组的参与者，通过对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 中编号为 1-5 的任何项目的认可（回答是）确定的任何自杀意念，直至第 1 天.
• 仅对于队列 7-10 和 12-13 中的参与者，参与者在第 1 天的收缩压≥ 150 mm Hg 或舒张压≥ 95 mm Hg。 对于每次就诊，如果初始血压升高，至少 15 分钟后可重复读数一次，并可使用两次读数中较低的读数。
• 仅对于队列 7-10 和 12-13 的参与者，直到第 1 天，男性的 QTc > 450 毫秒或女性的 QTc > 470 毫秒。