Studie av enstaka och flera stigande doser av AMG 133 hos deltagare med fetma

Inklusionskriterier:

• Deltagaren har lämnat informerat samtycke innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Ålder ≥ 18 år till ≤ 65 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Förutom fetma, i övrigt frisk enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad utses baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och EKG på dag -2 (kohorter 1-6, kohort 11-13) eller dag - 1 (kull 7-10) och screening.
• Kroppsmassaindex mellan ≥ 30,0 kg/m^2 och ≤ 40,0 kg/m^2.
• Ha en stabil kroppsvikt (< 5 kg självrapporterad förändring under de föregående 8 veckorna) före screening.
• Villig att upprätthålla nuvarande allmänna kost och fysisk aktivitet, förutom fysisk aktivitet under de 72 timmarna före varje blodprovtagning för den kliniska laboratorieanalysen, som inte bör vara ansträngande.

• Honor måste vara av icke-reproduktiv potential

  • Postmenopausal definierad som:

• Ålder ≥ 55 år utan mens på minst 12 månader; ELLER

• Ålder < 55 år utan menstruation under minst 12 månader OCH med follikelstimulerande hormonnivå > 40 IE/L eller enligt definitionen av "postmenopausalt intervall" för det berörda laboratoriet; ELLER

  • Historia av hysterektomi; ELLER
  • Historik av bilateral ooforektomi.
• Endast för patienter i kohorter 7-10 måste deltagarna ha en smartphone med kapacitet att ladda ner appar eller andra digitala verktyg som krävs för denna kohort.

Exklusions kriterier:

• Historik eller kliniska bevis på diabetes mellitus, inklusive hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,5 % och/eller fasteglukos ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) vid screening.
• Triglycerider ≥ 5,65 mmol/L (dvs 500 mg/dL) vid screening.
• Screening av kalcitonin ≥ 50 ng/L.
• Leverenzymer aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas eller totala bilirubinnivåer > 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening. Om ALAT är > 1,5 x ULN vid screening OCH ASAT, alkaliskt fosfatas och totala bilirubinnivåer är inom normala gränser, kan deltagaren vara berättigad till inskrivning efter en diskussion med den medicinska monitorn.
• Historik eller kliniska bevis på blödningsdiates eller någon koagulationsstörning, inklusive protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (PTT), internationellt normaliserat förhållande (INR) eller trombocytantal utanför laboratoriets normala referensintervall vid screening. Om ett enskilt värde (PT, PTT, INR eller trombocytantal) ligger utanför det normala referensintervallet vid screening och deltagaren inte har bevis för någon annan blödnings- eller koagulationsstörning, kan deltagaren vara berättigad till inskrivning efter en diskussion med den medicinska monitorn.
• Historik med gastrointestinala abnormiteter som kan påverka gastrointestinal motilitet (inklusive tunntarms- eller kolonresektion, inflammatorisk tarmsjukdom, irritabel tarmsjukdom och cancer i tjocktarmen eller mag-tarmkanalen).
• Deltagare med en familje- eller personlig historia av medullärt sköldkörtelkarcinom eller multipel endokrin neoplasi typ 2 eller en personlig historia av icke-familärt medullärt sköldkörtelkarcinom.
• Deltagare med en historia av bekräftad kronisk pankreatit eller idiopatisk akut pankreatit.
• Deltagare med en historia av sjukdom i gallblåsan (dvs. kolelitiasis eller kolecystit) som inte behandlats med kolecystektomi.
• Obehandlad eller okontrollerad hypotyreos/hypertyreos definierad som sköldkörtelstimulerande hormon > 6 mIU/L eller
• Ett korrigerat QT-intervall (QTc) vid screening på > 450 msek hos män eller > 470 msek hos kvinnor eller historia av långt QT-syndrom.
• Deltagare med en historia av nedsatt njurfunktion eller njursjukdom och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Fetma inducerad av andra endokrinologiska störningar (t.ex. Cushings syndrom).
• Tidigare kirurgisk behandling för fetma (exklusive fettsugning om utförd >1 år innan studiestart) och/eller deltagare med nyligen (inom 6 månader) eller planerad endoskopisk behandling för fetma.
• Historik av allvarlig depressiv sjukdom.
• Anamnes med andra allvarliga psykiatriska störningar, t.ex. schizofreni, bipolär sjukdom.
• Någon livstidshistoria av ett självmordsförsök eller något självmordsbeteende.
• Operation schemalagd för studieperioden, med undantag för mindre kirurgiska ingrepp, efter utredarens gottfinnande.
• Positiva resultat för antikroppar mot humant immunbristvirus, hepatit B-ytantigen, hepatit B-kärnantikropp eller hepatit C-virus-RNA. För hepatit C görs hepatit C-antikroppstestning vid screening, följt av hepatit C-virus-RNA genom polymeraskedjereaktion om hepatit C-antikropp är positiv.
• Systoliskt blodtryck ≥ 150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg vid screening, eller på dag -2. För varje besök, om det initiala blodtrycket är förhöjt, kan avläsningen upprepas en gång minst 15 minuter senare och den lägsta av de två avläsningarna kan användas.
• Historik av malignitet av någon typ, annan än in situ livmoderhalscancer eller kirurgiskt utskuren icke-melanomatös hudcancer som inträffat mer än 5 år före randomisering.

• Användning av följande medel är utesluten såvida det inte förekommer konsultation mellan utredaren och Amgen medicinska monitor:

  • Receptbelagda och receptfria läkemedel inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av prövningsprodukten, med undantag för hormonersättningsterapi (t.ex. östrogen, sköldkörtel).
  • Alla växtbaserade läkemedel, vitaminer och kosttillskott inom 30 dagar innan du får den första dosen av prövningsprodukten.
  • Undantag måste granskas och godkännas av utredaren och Amgens medicinska monitor. Skriftlig dokumentation av denna recension och Amgen-bekräftelse krävs för deltagande.
• Aktuell eller historia av behandling med läkemedel som kan orsaka betydande viktökning eller viktminskning inom 3 månader före screening, inklusive systemiska kortikosteroider (förutom en kort behandlingskur, dvs. 7 till 10 dagar), tricykliska antidepressiva medel, atypiska antipsykotiska medel och humörstabilisatorer (t.ex. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, fenelzin, klorpromazin, tioridazin, klozapin, olanzapin, valproinsyra och dess derivat och litium).
• Aktuellt deltagande (eller inom de senaste 3 månaderna) i ett organiserat viktminskningsprogram eller för närvarande använder eller används inom 3 månader före screening: pramlintid, sibutramin, orlistat, zonisamid, topiramat, fentermin, naltrexon, bupropion, lorcaserin, metformin eller någon GLP -1R-agonister (antingen på recept eller som en del av en klinisk studie).
• Tidigare exponering för AMG 133 eller AMG 598 eller som för närvarande behandlas i en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller mindre än 5 halveringstider sedan behandlingen avslutades med en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r). Andra undersökningsförfaranden vid deltagande i denna studie är uteslutna.
• Kvinnliga deltagare med positivt graviditetstest bedömt vid screening och/eller dag -2 genom ett serumgraviditetstest och/eller uringraviditetstest) eller kvinnliga deltagare som ammar eller planerar att bli gravida eller amma under behandlingen och i ytterligare 5 månader efter den sista dosen av AMG 133.
• Manliga deltagare med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är villig att utöva sexuell avhållsamhet (avstå från heterosexuellt samlag) eller använder en acceptabel preventivmetod under behandlingen och i ytterligare 5 månader efter den sista dosen av AMG 133.
• Manliga deltagare som inte vill avstå från att donera spermier under behandlingen och i ytterligare 5 månader efter den sista dosen av AMG 133.
• Deltagaren har känd känslighet för AMG 133 eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som enligt utredaren eller medicinsk monitor (om så är lämpligt), kontraindikerar deras deltagande.
• Deltagaren har en känd känslighet för GLP-1R-agonister.
• Deltagaren har känd känslighet för produkter som härrör från däggdjur.
• Deltagaren har en allergi eller känd känslighet för paracetamol.
• Deltagaren är ovillig eller oförmögen att begränsa alkoholkonsumtionen under hela studiens gång. Alkohol är förbjudet 48 timmar före dag -2 och är begränsat till högst 2 drinkar per dag för män och 1 drink per dag för kvinnor under hela studien (1 drink motsvarar 12 uns vanlig öl, 8 till 9 ounces maltsprit, 5 ounces vin eller 1,5 ounces 80 proof destillerad sprit).
• Deltagaren använder nikotin eller tobaksinnehållande produkter (inklusive men inte begränsat till: snus, tuggtobak, cigarrer, cigaretter, e-cigaretter, pipor eller nikotinplåster) inom 6 månader före screening. Deltagaren är ovillig eller oförmögen att avstå från nikotin eller tobak, cigarrer, cigaretter, pipor eller nikotinplåster under hela studiens gång.
• Deltagaren testas positivt för alkohol och/eller droger vid screening.
• Historik av drogmissbruk (dvs alkohol, lagliga eller olagliga droger) inom 12 månader före screening.
• Deltagaren är ovillig att avstå från ansträngande träning (t.ex. tunga lyft, styrketräning och aerobics) i 72 timmar före varje blodprovtagning för kliniska laboratorietester.
• Deltagaren har donerat eller förlorat ≥ 500 ml blod eller plasma inom 60 dagar från dag -2.
• Deltagaren kommer sannolikt inte att vara tillgänglig för att slutföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, och/eller att följa alla erforderliga studieprocedurer efter bästa kunskap om deltagaren och utredaren.
• Historik eller bevis på någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom (med undantag för de som beskrivs ovan) som, enligt utredarens eller Amgen-läkarens åsikt, om de konsulteras, skulle utgöra en risk för deltagarnas säkerhet eller störa studieutvärderingen , förfaranden eller slutförande.
• Endast för deltagare i kohorter 7-10 och kohorter 12-13 har Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) poäng på ≥ 10 fram till dag 1.
• Endast för deltagare i kohorter 7-10 och 12-13, alla självmordstankar som identifierats genom godkännande av (svarade ja till) någon av punkterna numrerade 1-5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) fram till dag 1 .
• Endast för deltagare i kohorter 7-10 och 12-13 har deltagaren systoliskt blodtryck ≥ 150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 95 mm Hg dag 1. För varje besök, om det initiala blodtrycket är förhöjt, kan avläsningen upprepas en gång minst 15 minuter senare och den lägsta av de två avläsningarna kan användas.
• Endast för deltagare i kohorter 7-10 och 12-13, en QTc på > 450 msek hos män eller > 470 msek hos kvinnor fram till dag 1.