Studio a dose crescente singola e multipla di AMG 133 in partecipanti con obesità

Criterio di inclusione:

• - Il partecipante ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Età da ≥ 18 anni a ≤ 65 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Fatta eccezione per l'obesità, altrimenti sana come determinato dallo sperimentatore o designato dal punto di vista medico sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio ed ECG al giorno -2 (coorti 1-6, coorte 11-13) o al giorno - 1 (coorti 7-10) e screening.
• Indice di massa corporea compreso tra ≥ 30,0 kg/m^2 e ≤ 40,0 kg/m^2.
• Avere un peso corporeo stabile (<5 kg di variazione autodichiarata durante le 8 settimane precedenti) prima dello screening.
• Disponibilità a mantenere l'attuale dieta generale e il regime di attività fisica, fatta eccezione per l'attività fisica nelle 72 ore prima di ogni prelievo di sangue per l'analisi clinica di laboratorio, che non dovrebbe essere faticosa.

• Le femmine devono avere un potenziale non riproduttivo

  • Postmenopausa come definito come:

• Età ≥ 55 anni senza mestruazioni da almeno 12 mesi; O

• Età < 55 anni senza mestruazioni da almeno 12 mesi E con un livello di ormone follicolo-stimolante > 40 IU/L o secondo la definizione di "intervallo postmenopausale" per il laboratorio coinvolto; O

  • Storia di isterectomia; O
  • Storia di ovariectomia bilaterale.
• Solo per i pazienti nelle coorti 7-10, i partecipanti devono disporre di un dispositivo smartphone con la capacità di scaricare app o altri strumenti digitali richiesti per questa coorte.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi o evidenza clinica di diabete mellito, inclusa emoglobina A1c (HbA1c) > 6,5% e/o glicemia a digiuno ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) allo screening.
• Trigliceridi ≥ 5,65 mmol/L (ovvero 500 mg/dL) allo screening.
• Screening calcitonina ≥ 50 ng/L.
• Enzimi epatici epatici aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina o livelli di bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening. Se l'ALT è> 1,5 x l'ULN allo screening E i livelli di AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale sono entro i limiti normali, allora il partecipante può essere idoneo per l'arruolamento dopo una discussione con il monitor medico.
• Anamnesi o evidenza clinica di diatesi emorragica o qualsiasi disturbo della coagulazione, inclusi tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) o conta piastrinica al di fuori del normale intervallo di riferimento del laboratorio allo screening. Se un singolo valore (PT, PTT, INR o conta piastrinica) è al di fuori del normale intervallo di riferimento allo screening e il partecipante non ha evidenza di altri disturbi emorragici o della coagulazione, allora il partecipante può essere idoneo per l'arruolamento dopo una discussione con il monitor medico.
• Anamnesi di anomalia gastrointestinale che potrebbe influenzare la motilità gastrointestinale (inclusa resezione dell'intestino tenue o del colon, malattia infiammatoria intestinale, malattia dell'intestino irritabile e cancro del colon o del tratto gastrointestinale).
• - Partecipanti con una storia familiare o personale di carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o una storia personale di carcinoma midollare della tiroide non familiare.
• - Partecipanti con una storia di pancreatite cronica confermata o pancreatite acuta idiopatica.
• - Partecipanti con una storia di malattia della cistifellea (cioè colelitiasi o colecistite) non trattati con colecistectomia.
• Ipotiroidismo/ipertiroidismo non trattato o non controllato definito come ormone stimolante la tiroide > 6 mIU/L o
• Intervallo QT corretto (QTc) allo screening > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine o storia di sindrome del QT lungo.
• Partecipanti con una storia di insufficienza renale o malattia renale e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Obesità indotta da altri disturbi endocrinologici (ad esempio, sindrome di Cushing).
• - Precedente trattamento chirurgico per l'obesità (esclusa la liposuzione se eseguita >1 anno prima dell'ingresso nello studio) e/o partecipanti con recente (entro 6 mesi) o programmato trattamento endoscopico per l'obesità.
• Storia di disturbo depressivo maggiore.
• Storia di altri gravi disturbi psichiatrici, ad esempio schizofrenia, disturbo bipolare.
• Qualsiasi storia di vita di un tentativo di suicidio o di qualsiasi comportamento suicida.
• Chirurgia programmata per il periodo di durata dello studio, ad eccezione di procedure chirurgiche minori, a discrezione dello sperimentatore.
• Risultati positivi per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpo core dell'epatite B o RNA del virus dell'epatite C. Per l'epatite C, il test degli anticorpi dell'epatite C viene eseguito allo screening, seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi se l'anticorpo dell'epatite C è positivo.
• Pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg allo screening o al giorno -2. Per ogni visita, se la pressione arteriosa iniziale è elevata, la lettura può essere ripetuta una volta almeno 15 minuti dopo e può essere utilizzata la più bassa delle 2 letture.
• - Storia di tumori maligni di qualsiasi tipo, diversi dal cancro cervicale in situ o tumori cutanei non melanomatosi escissi chirurgicamente che si verificano più di 5 anni prima della randomizzazione.

• L'uso dei seguenti agenti è escluso a meno che non vi sia una consultazione preliminare tra lo sperimentatore e il monitor medico Amgen:

  • Farmaci soggetti a prescrizione medica e non soggetti a prescrizione medica entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima della prima dose del prodotto sperimentale, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva (p. es., estrogeni, tiroide).
  • Tutti i medicinali a base di erbe, le vitamine e gli integratori entro 30 giorni prima di ricevere la prima dose del prodotto sperimentale.
  • Le eccezioni devono essere esaminate e approvate dallo sperimentatore e dal supervisore medico di Amgen. Per la partecipazione dei partecipanti è richiesta la documentazione scritta di questa revisione e il riconoscimento di Amgen.
• Trattamento in corso o precedente con farmaci che possono causare un significativo aumento o perdita di peso, entro 3 mesi prima dello screening, inclusi corticosteroidi sistemici (eccetto per un breve ciclo di trattamento, cioè da 7 a 10 giorni), antidepressivi triciclici, antipsicotici atipici e stabilizzatori dell'umore (p. es., imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, acido valproico e suoi derivati ​​e litio).
• Partecipazione attuale (o negli ultimi 3 mesi) a un programma di riduzione del peso organizzato o attualmente in uso o utilizzato nei 3 mesi precedenti lo screening: pramlintide, sibutramina, orlistat, zonisamide, topiramato, fentermina, naltrexone, bupropione, lorcaserina, metformina o qualsiasi BPL -1R agonisti (su prescrizione o come parte di uno studio clinico).
• Precedente esposizione ad AMG 133 o AMG 598 o attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o meno di 5 emivite dal termine del trattamento su un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico. Sono escluse altre procedure investigative durante la partecipazione a questo studio.
• Partecipanti di sesso femminile con un test di gravidanza positivo valutato allo screening e/o al giorno -2 da un test di gravidanza su siero e/o test di gravidanza sulle urine) o partecipanti di sesso femminile che stanno allattando o stanno pianificando una gravidanza o allattano durante il trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima dose di AMG 133.
• Partecipanti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima dose di AMG 133.
• Partecipanti maschi non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima dose di AMG 133.
• Il partecipante ha una sensibilità nota all'AMG 133 o ai suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico (se appropriato), controindica la loro partecipazione.
• Il partecipante ha una nota sensibilità agli agonisti del GLP-1R.
• Il partecipante ha una nota sensibilità ai prodotti derivati ​​dai mammiferi.
• Il partecipante ha un'allergia o una sensibilità nota al paracetamolo.
• - Il partecipante non vuole o non è in grado di limitare il consumo di alcol durante il corso dello studio. L'alcol è proibito 48 ore prima del giorno -2 ed è limitato a non più di 2 drink al giorno per i maschi e 1 drink al giorno per le femmine per la durata dello studio (1 drink equivale a 12 once di birra normale, da 8 a 9 once di liquore al malto, 5 once di vino o 1,5 once di alcol distillato a gradazione 80).
• Il partecipante utilizza prodotti contenenti nicotina o tabacco (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: tabacco da fiuto, tabacco da masticare, sigari, sigarette, sigarette elettroniche, pipe o cerotti alla nicotina) entro 6 mesi prima dello screening. Il partecipante non vuole o non è in grado di astenersi da nicotina o tabacco, sigari, sigarette, pipe o cerotti alla nicotina durante il corso dello studio.
• Il partecipante è risultato positivo all'abuso di alcol e/o droghe allo screening.
• Storia di abuso di sostanze (ad es. alcol, droghe lecite o illecite) entro 12 mesi prima dello screening.
• Il partecipante non è disposto ad astenersi da un intenso esercizio fisico (p. es., sollevamento pesi, allenamento con i pesi e aerobica) per 72 ore prima di ogni prelievo di sangue per i test clinici di laboratorio.
• Il partecipante ha donato o perso ≥ 500 ml di sangue o plasma entro 60 giorni dal giorno -2.
• - Partecipante che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del partecipante e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore o del medico di Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la valutazione dello studio , procedure o completamento.
• Solo per i partecipanti alle coorti 7-10 e alle coorti 12-13, il punteggio del questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) di ≥ 10 fino al giorno 1.
• Solo per i partecipanti delle coorti 7-10 e 12-13, qualsiasi ideazione suicidaria identificata dall'approvazione di (risposta sì a) uno qualsiasi degli elementi numerati da 1 a 5 sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) fino al giorno 1 .
• Solo per i partecipanti nelle coorti 7-10 e 12-13, il partecipante ha una pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mm Hg il giorno 1. Per ogni visita, se la pressione arteriosa iniziale è elevata, la lettura può essere ripetuta una volta almeno 15 minuti dopo e può essere utilizzata la più bassa delle 2 letture.
• Solo per i partecipanti alle coorti 7-10 e 12-13, un QTc > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine fino al giorno 1.