Étude à dose unique et à doses croissantes multiples d'AMG 133 chez des participants obèses

Critère d'intégration:

• Le participant a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans à ≤ 65 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.
• À l'exception de l'obésité, autrement en bonne santé tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et les ECG au jour -2 (cohortes 1-6, cohorte 11-13) ou au jour - 1 (cohortes 7-10) et dépistage.
• Indice de masse corporelle entre ≥ 30,0 kg/m^2 et ≤ 40,0 kg/m^2.
• Avoir un poids corporel stable (< 5 kg de changement autodéclaré au cours des 8 semaines précédentes) avant le dépistage.
• Disposé à maintenir un régime alimentaire général et un régime d'activité physique actuels, à l'exception de l'activité physique dans les 72 heures précédant chaque prélèvement d'échantillon de sang pour l'analyse en laboratoire clinique, qui ne doit pas être intense.

• Les femelles doivent avoir un potentiel non reproducteur

  • Postménopause tel que défini comme :

• Âge ≥ 55 ans sans règles depuis au moins 12 mois ; OU

• Âge < 55 ans sans règles depuis au moins 12 mois ET avec un taux d'hormone folliculo-stimulante > 40 UI/L ou selon la définition de "gamme post-ménopausique" du laboratoire concerné ; OU

  • Antécédents d'hystérectomie ; OU
  • Antécédents d'ovariectomie bilatérale.
• Pour les patients des cohortes 7 à 10 uniquement, les participants doivent disposer d'un smartphone avec la capacité de télécharger des applications ou d'autres outils numériques requis pour cette cohorte.

Critère d'exclusion:

• Antécédents ou signes cliniques de diabète sucré, y compris hémoglobine A1c (HbA1c) > 6,5 % et/ou glycémie à jeun ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) lors du dépistage.
• Triglycérides ≥ 5,65 mmol/L (c'est-à-dire 500 mg/dL) lors du dépistage.
• Dépistage calcitonine ≥ 50 ng/L.
• Enzymes hépatiques hépatiques aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline ou taux de bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage. Si l'ALT est > 1,5 x la LSN lors du dépistage ET que les taux d'AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine totale sont dans les limites normales, le participant peut être éligible à l'inscription après une discussion avec le moniteur médical.
• Antécédents ou preuves cliniques de diathèse hémorragique ou de tout trouble de la coagulation, y compris le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle activée (PTT), le rapport international normalisé (INR) ou le nombre de plaquettes en dehors de la plage de référence normale du laboratoire lors du dépistage. Si une seule valeur (PT, PTT, INR ou numération plaquettaire) est en dehors de la plage de référence normale lors du dépistage et que le participant ne présente aucune preuve d'un autre trouble de saignement ou de coagulation, le participant peut être éligible pour l'inscription après une discussion avec le moniteur médical.
• Antécédents d'anomalie gastro-intestinale pouvant affecter la motilité gastro-intestinale (y compris résection de l'intestin grêle ou du côlon, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie du côlon irritable et cancer du côlon ou du tractus gastro-intestinal).
• Participants ayant des antécédents familiaux ou personnels de carcinome médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou des antécédents personnels de carcinome médullaire de la thyroïde non familial.
• Participants ayant des antécédents de pancréatite chronique confirmée ou de pancréatite aiguë idiopathique.
• Participants ayant des antécédents de maladie de la vésicule biliaire (c.-à-d. lithiase biliaire ou cholécystite) non traités par cholécystectomie.
• Hypothyroïdie/hyperthyroïdie non traitée ou non contrôlée définie comme une hormone stimulant la thyroïde > 6 mUI/L ou
• Un intervalle QT corrigé (QTc) lors du dépistage de> 450 msec chez les hommes ou> 470 msec chez les femmes ou des antécédents de syndrome du QT long.
• Participants ayant des antécédents d'insuffisance rénale ou de maladie rénale et/ou un débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 60 mL/min/1,73 m^2.
• Obésité induite par d'autres troubles endocrinologiques (par exemple, le syndrome de Cushing).
• Traitement chirurgical antérieur de l'obésité (à l'exclusion de la liposuccion si elle est pratiquée > 1 an avant l'entrée dans l'étude) et/ou participants ayant reçu un traitement endoscopique récent (dans les 6 mois) ou prévu pour l'obésité.
• Antécédents de trouble dépressif majeur.
• Antécédents d'autres troubles psychiatriques graves, par exemple schizophrénie, trouble bipolaire.
• Toute histoire de vie d'une tentative de suicide ou de tout comportement suicidaire.
• Chirurgie prévue pour la durée de l'étude, à l'exception des interventions chirurgicales mineures, à la discrétion de l'investigateur.
• Résultats positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B ou l'ARN du virus de l'hépatite C. Pour l'hépatite C, le test d'anticorps de l'hépatite C est effectué lors du dépistage, suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C par réaction en chaîne par polymérase si l'anticorps de l'hépatite C est positif.
• Pression artérielle systolique ≥ 150 mm Hg ou tension artérielle diastolique ≥ 90 mm Hg au dépistage ou au jour -2. Pour chaque visite, si la tension artérielle initiale est élevée, la lecture peut être répétée une fois au moins 15 minutes plus tard et la plus basse des 2 lectures peut être utilisée.
• - Antécédents de malignité de tout type, autre que le cancer du col de l'utérus in situ ou les cancers de la peau non mélanomateux excisés chirurgicalement survenus plus de 5 ans avant la randomisation.

• L'utilisation des agents suivants est exclue sauf s'il y a une consultation préalable entre l'investigateur et le moniteur médical Amgen :

  • Médicaments sur ordonnance et en vente libre dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du produit expérimental, à l'exception de l'hormonothérapie substitutive (p. ex., œstrogène, thyroïde).
  • Tous les médicaments à base de plantes, vitamines et suppléments dans les 30 jours précédant la réception de la première dose du produit expérimental.
  • Les exceptions doivent être examinées et approuvées par l'investigateur et le moniteur médical d'Amgen. Une documentation écrite de cet examen et la reconnaissance d'Amgen sont requises pour la participation des participants.
• Traitement actuel ou antécédents de traitement avec des médicaments pouvant entraîner une prise ou une perte de poids importante, dans les 3 mois précédant le dépistage, y compris les corticostéroïdes systémiques (sauf pour un traitement de courte durée, c'est-à-dire 7 à 10 jours), les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques atypiques et les stabilisateurs de l'humeur (p. ex., imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxétine, phénelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, acide valproïque et ses dérivés, et lithium).
• Participation actuelle (ou au cours des 3 derniers mois) à un programme organisé de réduction de poids ou utilisation actuelle ou utilisation dans les 3 mois précédant le dépistage : pramlintide, sibutramine, orlistat, zonisamide, topiramate, phentermine, naltrexone, bupropion, lorcasérine, metformine ou tout BPL -Agonistes 1R (soit sur ordonnance, soit dans le cadre d'une étude clinique).
• Exposition antérieure à AMG 133 ou AMG 598 ou traitement en cours dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 5 demi-vies depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament. D'autres procédures d'investigation lors de la participation à cette étude sont exclues.
• Participantes avec un test de grossesse positif évalué lors de la sélection et/ou au jour -2 par un test de grossesse sérique et/ou un test de grossesse urinaire) ou participantes qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant le traitement et pendant 5 mois supplémentaires après la dernière dose d'AMG 133.
• Participants masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer qui ne souhaitent pas pratiquer l'abstinence sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant le traitement et pendant 5 mois supplémentaires après la dernière dose d'AMG 133.
• Participants masculins refusant de s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant 5 mois supplémentaires après la dernière dose d'AMG 133.
• Le participant a une sensibilité connue à l'AMG 133 ou à ses composants ou des antécédents de médicaments ou d'autres allergies qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical (le cas échéant), contre-indiquent leur participation.
• Le participant a une sensibilité connue aux agonistes du GLP-1R.
• Le participant a une sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
• Le participant a une allergie ou une sensibilité connue à l'acétaminophène.
• Le participant ne veut pas ou ne peut pas limiter sa consommation d'alcool tout au long de l'étude. L'alcool est interdit 48 heures avant le jour -2 et est limité à pas plus de 2 verres par jour pour les hommes et 1 verre par jour pour les femmes pendant la durée de l'étude (1 verre équivaut à 12 onces de bière ordinaire, 8 à 9 onces de liqueur de malt, 5 onces de vin ou 1,5 once de spiritueux distillé à 80 degrés).
• Le participant utilise des produits contenant de la nicotine ou du tabac (y compris, mais sans s'y limiter : du tabac à priser, du tabac à chiquer, des cigares, des cigarettes, des cigarettes électroniques, des pipes ou des timbres à la nicotine) dans les 6 mois précédant le dépistage. Le participant ne veut pas ou ne peut pas s'abstenir de nicotine ou de tabac, de cigares, de cigarettes, de pipes ou de timbres de nicotine tout au long de l'étude.
• Le participant est testé positif pour l'alcool et / ou les drogues d'abus lors du dépistage.
• Antécédents de toxicomanie (c'est-à-dire alcool, drogues licites ou illicites) dans les 12 mois précédant le dépistage.
• Le participant n'est pas disposé à s'abstenir de faire des exercices intenses (par exemple, soulever des objets lourds, faire de la musculation et de l'aérobic) pendant 72 heures avant chaque prélèvement sanguin pour des tests de laboratoire clinique.
• Le participant a donné ou perdu ≥ 500 ml de sang ou de plasma dans les 60 jours suivant le jour -2.
• Participant susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au meilleur de la connaissance du participant et de l'investigateur.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il était consulté, poserait un risque pour la sécurité des participants ou interférerait avec l'évaluation de l'étude , les procédures ou l'achèvement.
• Pour les participants des cohortes 7 à 10 et des cohortes 12 à 13 uniquement, le score du Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) ≥ 10 jusqu'au jour 1.
• Pour les participants des cohortes 7-10 et 12-13 uniquement, toute idée suicidaire identifiée par l'approbation de (réponse oui à) l'un des éléments numérotés de 1 à 5 sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) jusqu'au jour 1 .
• Pour les participants des cohortes 7-10 et 12-13 uniquement, le participant a une pression artérielle systolique ≥ 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique ≥ 95 mm Hg le jour 1. Pour chaque visite, si la tension artérielle initiale est élevée, la lecture peut être répétée une fois au moins 15 minutes plus tard et la plus basse des 2 lectures peut être utilisée.
• Pour les participants des cohortes 7-10 et 12-13 uniquement, un QTc > 450 msec chez les hommes ou > 470 msec chez les femmes jusqu'au jour 1.