Onderzoek met enkelvoudige en meervoudige oplopende doses van AMG 133 bij deelnemers met obesitas

Inclusiecriteria:

• Deelnemer heeft geïnformeerde toestemming gegeven vóór aanvang van studiespecifieke activiteiten/procedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar tot ≤ 65 jaar, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Behalve zwaarlijvigheid, verder gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en ECG's op dag -2 (cohorten 1-6, cohort 11-13) of dag - 1 (cohorten 7-10) en screening.
• Body mass index tussen ≥ 30,0 kg/m^2 en ≤ 40,0 kg/m^2.
• Een stabiel lichaamsgewicht hebben (< 5 kg zelfgerapporteerde verandering in de afgelopen 8 weken) vóór de screening.
• Bereid om het huidige algemene dieet en lichaamsbewegingsregime te behouden, behalve de fysieke activiteit in de 72 uur voorafgaand aan elke bloedafname voor de klinische laboratoriumanalyse, die niet inspannend mag zijn.

• Vrouwtjes moeten van niet-reproductief potentieel zijn

  • Postmenopauzaal zoals gedefinieerd als:

• Leeftijd ≥ 55 jaar zonder menstruatie gedurende ten minste 12 maanden; OF

• Leeftijd < 55 jaar zonder menstruatie gedurende minstens 12 maanden EN met een follikelstimulerend hormoongehalte > 40 IU/L of volgens de definitie van "postmenopauzaal bereik" voor het betrokken laboratorium; OF

  • Geschiedenis van hysterectomie; OF
  • Geschiedenis van bilaterale ovariëctomie.
• Alleen voor patiënten in cohorten 7-10 moeten deelnemers een smartphone hebben waarmee apps of andere digitale hulpmiddelen kunnen worden gedownload die voor dit cohort nodig zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van diabetes mellitus, inclusief hemoglobine A1c (HbA1c) > 6,5% en/of nuchtere glucose ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) bij screening.
• Triglyceriden ≥ 5,65 mmol/L (dwz 500 mg/dL) bij screening.
• Screening calcitonine ≥ 50 ng/L.
• Leverleverenzymen aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase of totale bilirubinespiegels > 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening. Als ALT > 1,5 x de ULN is bij de screening EN de AST-, alkalische fosfatase- en totale bilirubinespiegels binnen de normale limieten liggen, kan de deelnemer in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de medische monitor.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van bloedingsdiathese of een stollingsstoornis, waaronder protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT), internationale genormaliseerde ratio (INR) of aantal bloedplaatjes buiten het normale referentiebereik van het laboratorium bij screening. Als een enkele waarde (PT, PTT, INR of aantal bloedplaatjes) bij de screening buiten het normale referentiebereik ligt en de deelnemer geen aanwijzingen heeft voor een andere bloedings- of stollingsstoornis, kan de deelnemer in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de medische monitor.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale afwijkingen die de gastro-intestinale motiliteit kunnen beïnvloeden (waaronder resectie van de dunne darm of colon, inflammatoire darmziekte, prikkelbare darmziekte en kanker van de dikke darm of het maagdarmkanaal).
• Deelnemers met een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of multipele endocriene neoplasie type 2 of een persoonlijke voorgeschiedenis van niet-familiair medullair schildkliercarcinoom.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bevestigde chronische pancreatitis of idiopathische acute pancreatitis.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van galblaasaandoeningen (d.w.z. cholelithiasis of cholecystitis) die niet zijn behandeld met cholecystectomie.
• Onbehandelde of ongecontroleerde hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon > 6 mIU/L of
• Een gecorrigeerd QT-interval (QTc) bij screening van > 450 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen of een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie of nierziekte en/of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Obesitas veroorzaakt door andere endocrinologische aandoeningen (bijvoorbeeld het syndroom van Cushing).
• Eerdere chirurgische behandeling voor obesitas (exclusief liposuctie indien uitgevoerd >1 jaar voor deelname aan de studie) en/of deelnemers met recente (binnen 6 maanden) of geplande endoscopische behandeling voor obesitas.
• Geschiedenis van depressieve stoornis.
• Geschiedenis van andere ernstige psychiatrische stoornissen, bijv. Schizofrenie, bipolaire stoornis.
• Elke levenslange geschiedenis van een suïcidale poging of van enig suïcidaal gedrag.
• Chirurgie gepland voor de duur van het onderzoek, met uitzondering van kleine chirurgische ingrepen, naar goeddunken van de onderzoeker.
• Positieve resultaten voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-virus-RNA. Voor hepatitis C wordt hepatitis C-antilichaamtest uitgevoerd bij screening, gevolgd door hepatitis C-virus-RNA door polymerasekettingreactie als hepatitis C-antilichaam positief is.
• Systolische bloeddruk ≥ 150 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mm Hg bij screening, of op dag -2. Als de aanvankelijke bloeddruk verhoogd is, mag de meting voor elk bezoek ten minste 15 minuten later één keer worden herhaald en mag de laagste van de 2 metingen worden gebruikt.
• Voorgeschiedenis van maligniteit van welk type dan ook, behalve in situ baarmoederhalskanker of chirurgisch weggesneden niet-melanomateuze huidkanker die meer dan 5 jaar vóór randomisatie optrad.

• Het gebruik van de volgende middelen is uitgesloten, tenzij er voorafgaand overleg is tussen de onderzoeker en de medische monitor van Amgen:

  • Geneesmiddelen op recept en zonder recept binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct, met uitzondering van hormoonvervangingstherapie (bijv. oestrogeen, schildklier).
  • Alle kruidengeneesmiddelen, vitamines en supplementen binnen 30 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
  • Uitzonderingen moeten worden beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoeker en de medische monitor van Amgen. Schriftelijke documentatie van deze beoordeling en erkenning door Amgen is vereist voor deelname van deelnemers.
• Huidige of eerdere behandeling met medicijnen die aanzienlijke gewichtstoename of -verlies kunnen veroorzaken, binnen 3 maanden vóór screening, inclusief systemische corticosteroïden (behalve voor een korte behandelingskuur, dwz 7 tot 10 dagen), tricyclische antidepressiva, atypische antipsychotica en stemmingsstabilisatoren (bijv. imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, fenelzine, chloorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, valproïnezuur en zijn derivaten, en lithium).
• Huidige deelname (of in de afgelopen 3 maanden) aan een georganiseerd programma voor gewichtsvermindering of momenteel gebruikt of gebruikt binnen 3 maanden vóór screening: pramlintide, sibutramine, orlistat, zonisamide, topiramaat, fentermine, naltrexon, bupropion, lorcaserin, metformine of een GLP -1R-agonisten (op recept of als onderdeel van een klinische studie).
• Eerdere blootstelling aan AMG 133 of AMG 598 of momenteel behandeld in een ander onderzoeksapparaat of medicijnonderzoek, of minder dan 5 halfwaardetijden sinds het beëindigen van de behandeling op een ander onderzoeksapparaat of medicijnonderzoek(en). Andere onderzoeksprocedures tijdens deelname aan dit onderzoek zijn uitgesloten.
• Vrouwelijke deelnemers met een positieve zwangerschapstest beoordeeld bij screening en/of dag -2 door een serumzwangerschapstest en/of urinezwangerschapstest) of vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 5 maanden daarna de laatste dosis AMG 133.
• Mannelijke deelnemers met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn tot seksuele onthouding (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 5 maanden na de laatste dosis AMG 133.
• Mannelijke deelnemers die niet bereid zijn af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandeling en gedurende nog eens 5 maanden na de laatste dosis AMG 133.
• Van de deelnemer is bekend dat hij gevoelig is voor AMG 133 of componenten daarvan, of een voorgeschiedenis van geneesmiddelen of een andere allergie die naar de mening van de onderzoeker of medische monitor (indien van toepassing) een contra-indicatie vormt voor deelname.
• Deelnemer heeft een bekende gevoeligheid voor GLP-1R-agonisten.
• Deelnemer heeft een bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten.
• Deelnemer heeft een allergie of bekende gevoeligheid voor paracetamol.
• De deelnemer is niet bereid of niet in staat om het alcoholgebruik tijdens het onderzoek te beperken. Alcohol is 48 uur voor dag -2 verboden en is beperkt tot niet meer dan 2 drankjes per dag voor mannen en 1 drankje per dag voor vrouwen voor de duur van het onderzoek (1 drankje komt overeen met 12 ons gewoon bier, 8 tot 9 ons moutlikeur, 5 ons wijn of 1,5 ons 80 proof gedistilleerde dranken).
• Deelnemer gebruikt nicotine- of tabaksbevattende producten (inclusief maar niet beperkt tot: snuiftabak, pruimtabak, sigaren, sigaretten, e-sigaretten, pijpen of nicotinepleisters) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. De deelnemer is niet bereid of niet in staat om zich te onthouden van nicotine of tabak, sigaren, sigaretten, pijpen of nicotinepleisters gedurende het onderzoek.
• Deelnemer wordt bij screening positief getest op alcohol- en/of drugsmisbruik.
• Geschiedenis van middelenmisbruik (dwz alcohol, legale of illegale drugs) binnen 12 maanden vóór screening.
• De deelnemer is niet bereid af te zien van zware inspanning (bijv. zwaar tillen, krachttraining en aerobics) gedurende 72 uur vóór elke bloedafname voor klinische laboratoriumtests.
• Deelnemer heeft binnen 60 dagen na dag -2 ≥ 500 ml bloed of plasma gedoneerd of verloren.
• Deelnemer die waarschijnlijk niet beschikbaar zal zijn om alle protocol-vereiste studiebezoeken of -procedures af te ronden, en/of om te voldoen aan alle vereiste studieprocedures voor zover de deelnemer en de onderzoeker weten.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de deelnemers of de evaluatie van het onderzoek zou verstoren , procedures of voltooiing.
• Alleen voor deelnemers in cohorten 7-10 en cohorten 12-13, de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) score van ≥ 10 tot dag 1.
• Alleen voor deelnemers in de cohorten 7-10 en 12-13, alle suïcidale gedachten zoals geïdentificeerd door goedkeuring van (ja beantwoord) een van de items genummerd 1-5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) tot dag 1 .
• Alleen voor deelnemers in cohorten 7-10 en 12-13 geldt dat de deelnemer op dag 1 een systolische bloeddruk ≥ 150 mm Hg of een diastolische bloeddruk ≥ 95 mm Hg heeft. Als de aanvankelijke bloeddruk verhoogd is, mag de meting voor elk bezoek ten minste 15 minuten later één keer worden herhaald en mag de laagste van de 2 metingen worden gebruikt.
• Alleen voor deelnemers in cohorten 7-10 en 12-13, een QTc van > 450 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen tot dag 1.