Enkelt- og multiple stigende dosisundersøgelse af AMG 133 hos deltagere med fedme

Inklusionskriterier:

• Deltageren har givet informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Alder ≥ 18 år til ≤ 65 år, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Bortset fra fedme, ellers sundt som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og EKG'er på dag -2 (kohorte 1-6, kohorte 11-13) eller dag - 1 (årgang 7-10) og screening.
• Kropsmasseindeks mellem ≥ 30,0 kg/m^2 og ≤ 40,0 kg/m^2.
• Hav en stabil kropsvægt (< 5 kg selvrapporteret ændring i løbet af de foregående 8 uger) før screening.
• Er villig til at opretholde den nuværende generelle kost og fysisk aktivitet, bortset fra den fysiske aktivitet i de 72 timer før hver blodprøvetagning til den kliniske laboratorieanalyse, som ikke bør være anstrengende.

• Hunnerne skal være af ikke-reproduktivt potentiale

  • Postmenopausal som defineret som:

• Alder ≥ 55 år uden menstruation i mindst 12 måneder; ELLER

• Alder < 55 år uden menstruation i mindst 12 måneder OG med et follikelstimulerende hormonniveau > 40 IE/L eller ifølge definitionen af ​​"postmenopausalt område" for det involverede laboratorium; ELLER

  • Historie om hysterektomi; ELLER
  • Anamnese med bilateral oophorektomi.
• Kun for patienter i kohorter 7-10 skal deltagerne have en smartphone-enhed med mulighed for at downloade apps eller andre digitale værktøjer, der kræves til denne kohorte.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese eller kliniske tegn på diabetes mellitus, inklusive hæmoglobin A1c (HbA1c) > 6,5 % og/eller en fastende glukose ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) ved screening.
• Triglycerider ≥ 5,65 mmol/L (dvs. 500 mg/dL) ved screening.
• Screening af calcitonin ≥ 50 ng/L.
• Leverenzymer aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase eller totale bilirubinniveauer > 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening. Hvis ALAT er > 1,5 x ULN ved screening OG AST, alkalisk fosfatase og total bilirubin er inden for normale grænser, kan deltageren være berettiget til tilmelding efter en samtale med den medicinske monitor.
• Anamnese eller kliniske tegn på blødningsdiatese eller enhver koagulationsforstyrrelse, herunder protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (PTT), international normalized ratio (INR) eller trombocyttal uden for laboratoriets normale referenceområde ved screening. Hvis en enkelt værdi (PT, PTT, INR eller trombocyttal) er uden for det normale referenceområde ved screening, og deltageren ikke har tegn på nogen anden blødnings- eller koagulationsforstyrrelse, kan deltageren være berettiget til tilmelding efter en diskussion med lægemonitoren.
• Anamnese med gastrointestinal abnormitet, der kan påvirke gastrointestinal motilitet (inklusive tyndtarms- eller tyktarmsresektion, inflammatorisk tarmsygdom, irritabel tarmsygdom og tyktarms- eller mave-tarmkræft).
• Deltagere med en familie eller personlig historie med medullært skjoldbruskkirtelcarcinom eller multipel endokrin neoplasi type 2 eller en personlig historie med ikke-familiært medullært skjoldbruskkirtelcarcinom.
• Deltagere med en historie med bekræftet kronisk pancreatitis eller idiopatisk akut pancreatitis.
• Deltagere med en historie med galdeblæresygdom (dvs. kolelithiasis eller kolecystitis), som ikke er behandlet med kolecystektomi.
• Ubehandlet eller ukontrolleret hypothyroidisme/hyperthyroidisme defineret som thyreoideastimulerende hormon > 6 mIU/L eller
• Et korrigeret QT-interval (QTc) ved screening på > 450 msek hos mænd eller > 470 msek hos kvinder eller historie med langt QT-syndrom.
• Deltagere med en historie med nedsat nyrefunktion eller nyresygdom og/eller estimeret glomerulær filtrationshastighed ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Fedme induceret af andre endokrinologiske lidelser (f.eks. Cushings syndrom).
• Tidligere kirurgisk behandling for fedme (eksklusive fedtsugning, hvis udført >1 år før studiestart) og/eller deltagere med nylig (inden for 6 måneder) eller planlagt endoskopisk behandling for fedme.
• Anamnese med svær depressiv lidelse.
• Anamnese med andre alvorlige psykiatriske lidelser, f.eks. skizofreni, bipolar lidelse.
• Enhver livshistorie om et selvmordsforsøg eller enhver selvmordsadfærd.
• Operation planlagt til undersøgelsens varighed, bortset fra mindre kirurgiske indgreb, efter investigatorens skøn.
• Positive resultater for antistoffer til humant immundefektvirus, hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerneantistof eller hepatitis C virus RNA. For hepatitis C udføres hepatitis C-antistoftestning ved screening, efterfulgt af hepatitis C-virus-RNA ved polymerasekædereaktion, hvis hepatitis C-antistof er positivt.
• Systolisk blodtryk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mm Hg ved screening eller på dag -2. For hvert besøg, hvis det initiale blodtryk er forhøjet, kan aflæsningen gentages én gang mindst 15 minutter senere, og den laveste af de 2 aflæsninger kan bruges.
• Anamnese med malignitet af enhver type, bortset fra in situ livmoderhalskræft eller kirurgisk udskåret ikke-melanomatøs hudcancer, der forekommer mere end 5 år før randomisering.

• Brug af følgende midler er udelukket, medmindre der er en forudgående konsultation mellem investigator og Amgen medicinsk monitor:

  • Receptpligtige og ikke-receptpligtige lægemidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af forsøgsprodukt, med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi (f.eks. østrogen, skjoldbruskkirtel).
  • Alle naturlægemidler, vitaminer og kosttilskud inden for 30 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgsprodukt.
  • Undtagelser skal gennemgås og godkendes af investigator og Amgen medicinsk monitor. Skriftlig dokumentation for denne anmeldelse og Amgen-anerkendelse er påkrævet for deltagerdeltagelse.
• Aktuel eller historie med behandling med medicin, der kan forårsage betydelig vægtøgning eller -tab inden for 3 måneder før screening, inklusive systemiske kortikosteroider (bortset fra et kort behandlingsforløb, dvs. 7 til 10 dage), tricykliske antidepressiva, atypiske antipsykotiske midler og humørstabilisatorer (fx imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, phenelzin, chlorpromazin, thioridazin, clozapin, olanzapin, valproinsyre og dens derivater og lithium).
• Aktuel deltagelse (eller inden for de sidste 3 måneder) i et organiseret vægtreduktionsprogram eller i øjeblikket i brug eller brugt inden for 3 måneder før screening: pramlintid, sibutramin, orlistat, zonisamid, topiramat, phentermin, naltrexon, bupropion, lorcaserin, metformin eller enhver anden GLP -1R-agonister (enten på recept eller som en del af en klinisk undersøgelse).
• Forudgående eksponering for AMG 133 eller AMG 598 eller aktuelt i behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 5 halveringstider siden endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r). Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket.
• Kvindelige deltagere med positiv graviditetstest vurderet ved screening og/eller dag -2 ved en serumgraviditetstest og/eller uringraviditetstest) eller kvindelige deltagere, der ammer eller planlægger at blive gravide eller amme under behandlingen og i yderligere 5 måneder efter den sidste dosis AMG 133.
• Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere seksuel afholdenhed (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller anvender en acceptabel præventionsmetode under behandlingen og i yderligere 5 måneder efter den sidste dosis AMG 133.
• Mandlige deltagere, der ikke er villige til at afholde sig fra at donere sæd under behandlingen og i yderligere 5 måneder efter den sidste dosis AMG 133.
• Deltageren har kendt følsomhed over for AMG 133 eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigator eller medicinsk monitor (hvis relevant), kontraindikerer deres deltagelse.
• Deltageren har en kendt følsomhed over for GLP-1R-agonister.
• Deltageren har kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr.
• Deltageren har en allergi eller kendt følsomhed over for acetaminophen.
• Deltageren er uvillig eller ude af stand til at begrænse alkoholforbruget i løbet af undersøgelsen. Alkohol er forbudt 48 timer før dag -2 og er begrænset til højst 2 drinks om dagen for mænd og 1 drink om dagen for kvinder i hele undersøgelsens varighed (1 drik svarer til 12 ounce almindelig øl, 8 til 9 ounces maltsprit, 5 ounces vin eller 1,5 ounces 80 proof destilleret spiritus).
• Deltageren bruger nikotin eller tobaksholdige produkter (herunder, men ikke begrænset til: snus, tyggetobak, cigarer, cigaretter, e-cigaretter, piber eller nikotinplastre) inden for 6 måneder før screening. Deltageren er uvillig eller ude af stand til at afholde sig fra nikotin eller tobak, cigarer, cigaretter, piber eller nikotinplastre i løbet af undersøgelsen.
• Deltageren testes positiv for alkohol og/eller misbrugsstoffer ved screeningen.
• Anamnese med stofmisbrug (dvs. alkohol, lovlige eller ulovlige stoffer) inden for 12 måneder før screening.
• Deltageren er uvillig til at afholde sig fra anstrengende træning (f.eks. tunge løft, vægttræning og aerobic) i 72 timer før hver blodprøvetagning til kliniske laboratorieprøver.
• Deltageren har doneret eller mistet ≥ 500 ml blod eller plasma inden for 60 dage fra dag -2.
• Deltageren vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter deltagerens og investigatorens bedste viden.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering , procedurer eller færdiggørelse.
• Kun for deltagere i kohorter 7-10 og kohorter 12-13 scorer Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) på ≥ 10 op til dag 1.
• Kun for deltagere i kohorter 7-10 og 12-13, enhver selvmordstanker som identificeret ved godkendelse af (svaret ja til) nogen af ​​punkterne nummereret 1-5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) op til dag 1 .
• Kun for deltagere i kohorter 7-10 og 12-13 har deltageren systolisk blodtryk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≥ 95 mm Hg på dag 1. For hvert besøg, hvis det initiale blodtryk er forhøjet, kan aflæsningen gentages én gang mindst 15 minutter senere, og den laveste af de 2 aflæsninger kan bruges.
• Kun for deltagere i kohorter 7-10 og 12-13, en QTc på > 450 msek hos mænd eller > 470 msek hos kvinder op til dag 1.