Studie mit ansteigender Einzel- und Mehrfachdosis von AMG 133 bei Teilnehmern mit Adipositas

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt.
• Alter ≥ 18 Jahre bis ≤ 65 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Außer Adipositas, ansonsten gesund, wie vom Prüfarzt oder medizinisch qualifizierten Beauftragten basierend auf einer medizinischen Bewertung festgestellt, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und EKGs am Tag -2 (Kohorte 1-6, Kohorte 11-13) oder Tag - 1 (Kohorten 7-10) und Screening.
• Body-Mass-Index zwischen ≥ 30,0 kg/m^2 und ≤ 40,0 kg/m^2.
• Haben Sie vor dem Screening ein stabiles Körpergewicht (< 5 kg selbstberichtete Veränderung in den letzten 8 Wochen).
• Bereitschaft, die derzeitige allgemeine Ernährung und körperliche Aktivität beizubehalten, mit Ausnahme der körperlichen Aktivität in den 72 Stunden vor jeder Blutprobenentnahme für die klinische Laboranalyse, die nicht anstrengend sein sollte.

• Frauen müssen ein nicht reproduktives Potenzial haben

  • Postmenopausal wie definiert als:

• Alter ≥ 55 Jahre ohne Menstruation für mindestens 12 Monate; ODER

• Alter < 55 Jahre ohne Menstruation für mindestens 12 Monate UND mit einem follikelstimulierenden Hormonspiegel > 40 IU/L oder gemäß der Definition des „postmenopausalen Bereichs“ für das betreffende Labor; ODER

  • Geschichte der Hysterektomie; ODER
  • Geschichte der bilateralen Ovarektomie.
• Nur für Patienten in den Kohorten 7-10 müssen die Teilnehmer über ein Smartphone verfügen, mit dem Apps oder andere digitale Tools heruntergeladen werden können, die für diese Kohorte erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Diabetes mellitus, einschließlich Hämoglobin A1c (HbA1c) > 6,5 % und/oder Nüchternglukose ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/l) beim Screening.
• Triglyceride ≥ 5,65 mmol/L (d. h. 500 mg/dL) beim Screening.
• Calcitonin-Screening ≥ 50 ng/L.
• Hepatische Leberenzyme Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase oder Gesamtbilirubinspiegel > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening. Wenn ALT beim Screening > 1,5 x ULN ist UND die AST-, alkalische Phosphatase- und Gesamtbilirubinspiegel innerhalb normaler Grenzen liegen, kann der Teilnehmer nach einem Gespräch mit dem medizinischen Monitor für eine Aufnahme in Frage kommen.
• Anamnese oder klinischer Nachweis einer Blutungsdiathese oder einer Gerinnungsstörung, einschließlich Prothrombinzeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (PTT), International Normalized Ratio (INR) oder Thrombozytenzahl außerhalb des normalen Referenzbereichs des Labors beim Screening. Wenn ein einzelner Wert (PT, PTT, INR oder Thrombozytenzahl) beim Screening außerhalb des normalen Referenzbereichs liegt und der Teilnehmer keine Anzeichen einer anderen Blutungs- oder Gerinnungsstörung hat, kann der Teilnehmer nach einem Gespräch mit für die Aufnahme in Frage kommen der medizinische Monitor.
• Vorgeschichte von gastrointestinalen Anomalien, die die gastrointestinale Motilität beeinträchtigen könnten (einschließlich Dünndarm- oder Dickdarmresektion, entzündliche Darmerkrankung, Reizdarmerkrankung und Dickdarm- oder Magen-Darm-Krebs).
• Teilnehmer mit einer familiären oder persönlichen Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2 oder einer persönlichen Vorgeschichte von nicht familiärem medullärem Schilddrüsenkarzinom.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von bestätigter chronischer Pankreatitis oder idiopathischer akuter Pankreatitis.
• Teilnehmer mit einer Gallenblasenerkrankung in der Vorgeschichte (d. h. Cholelithiasis oder Cholezystitis), die nicht mit einer Cholezystektomie behandelt wurden.
• Unbehandelte oder unkontrollierte Hypothyreose/Hyperthyreose, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon > 6 mIU/L oder
• Ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) beim Screening von > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms.
• Teilnehmer mit einer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte und/oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Adipositas, die durch andere endokrinologische Erkrankungen (z. B. Cushing-Syndrom) verursacht wird.
• Frühere chirurgische Behandlung von Fettleibigkeit (ausgenommen Fettabsaugung, wenn sie > 1 Jahr vor Studienbeginn durchgeführt wurde) und / oder Teilnehmer mit kürzlicher (innerhalb von 6 Monaten) oder geplanter endoskopischer Behandlung von Fettleibigkeit.
• Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung.
• Geschichte anderer schwerer psychiatrischer Störungen, z. B. Schizophrenie, bipolare Störung.
• Jegliche lebenslange Vorgeschichte eines Suizidversuchs oder eines suizidalen Verhaltens.
• Für den Studienzeitraum geplanter chirurgischer Eingriff, mit Ausnahme kleinerer chirurgischer Eingriffe, nach Ermessen des Prüfarztes.
• Positive Ergebnisse für Human Immunodeficiency Virus-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus-RNA. Bei Hepatitis C wird beim Screening ein Hepatitis-C-Antikörpertest durchgeführt, gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch Polymerase-Kettenreaktion, wenn der Hepatitis-C-Antikörper positiv ist.
• Systolischer Blutdruck ≥ 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg beim Screening oder am Tag -2. Wenn der anfängliche Blutdruck erhöht ist, kann die Messung bei jedem Besuch mindestens 15 Minuten später einmal wiederholt werden, und es kann die niedrigere der beiden Messungen verwendet werden.
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen jeglicher Art, außer in situ Gebärmutterhalskrebs oder chirurgisch entferntem nicht-melanomatösem Hautkrebs, die mehr als 5 Jahre vor der Randomisierung aufgetreten sind.

• Die Verwendung der folgenden Wirkstoffe ist ausgeschlossen, es sei denn, es findet eine vorherige Rücksprache zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor von Amgen statt:

  • Verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, mit Ausnahme der Hormonersatztherapie (z. B. Östrogen, Schilddrüse).
  • Alle pflanzlichen Arzneimittel, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Prüfpräparats.
  • Ausnahmen müssen vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor von Amgen überprüft und genehmigt werden. Für die Teilnahme der Teilnehmer sind eine schriftliche Dokumentation dieser Überprüfung und eine Bestätigung von Amgen erforderlich.
• Aktuelle oder frühere Behandlung mit Medikamenten, die zu einer signifikanten Gewichtszunahme oder -abnahme führen können, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, einschließlich systemischer Kortikosteroide (außer bei einer kurzen Behandlungsdauer, dh 7 bis 10 Tage), trizyklischen Antidepressiva, atypischen Antipsychotika und Stimmungsstabilisatoren (z. B. Imipramin, Amitriptylin, Mirtazapin, Paroxetin, Phenelzin, Chlorpromazin, Thioridazin, Clozapin, Olanzapin, Valproinsäure und ihre Derivate und Lithium).
• Aktuelle Teilnahme (oder innerhalb der letzten 3 Monate) an einem organisierten Gewichtsreduktionsprogramm oder derzeitige Verwendung oder Verwendung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening: Pramlintid, Sibutramin, Orlistat, Zonisamid, Topiramat, Phentermin, Naltrexon, Bupropion, Lorcaserin, Metformin oder ein beliebiges GLP -1R-Agonisten (entweder auf Rezept oder als Teil einer klinischen Studie).
• Vorherige Exposition gegenüber AMG 133 oder AMG 598 oder derzeitige Behandlung in einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder weniger als 5 Halbwertszeiten seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n). Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.
• Weibliche Teilnehmerinnen mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening und/oder Tag -2 durch einen Serum-Schwangerschaftstest und/oder Urin-Schwangerschaftstest bewertet wurde) oder weibliche Teilnehmerinnen, die stillen oder planen, schwanger zu werden oder während der Behandlung und für weitere 5 Monate danach stillen die letzte Dosis von AMG 133.
• Männliche Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für weitere 5 Monate nach der letzten Dosis von AMG 133 nicht bereit sind, sexuelle Abstinenz zu praktizieren (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 5 Monate nach der letzten Dosis von AMG 133 auf die Samenspende zu verzichten.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber AMG 133 oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors (falls zutreffend) gegen seine Teilnahme sprechen.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber GLP-1R-Agonisten.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
• Der Teilnehmer hat eine Allergie oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Paracetamol.
• Der Teilnehmer ist nicht willens oder nicht in der Lage, den Alkoholkonsum im Verlauf der Studie einzuschränken. Alkohol ist 48 Stunden vor Tag -2 verboten und für die Dauer der Studie auf höchstens 2 Getränke pro Tag für Männer und 1 Getränk pro Tag für Frauen beschränkt (1 Getränk entspricht 12 Unzen normalem Bier, 8 to 9 Unzen Malzlikör, 5 Unzen Wein oder 1,5 Unzen 80-prozentiger destillierter Spirituosen).
• Der Teilnehmer verwendet nikotin- oder tabakhaltige Produkte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schnupftabak, Kautabak, Zigarren, Zigaretten, E-Zigaretten, Pfeifen oder Nikotinpflaster) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Der Teilnehmer ist nicht willens oder nicht in der Lage, im Verlauf der Studie auf Nikotin oder Tabak, Zigarren, Zigaretten, Pfeifen oder Nikotinpflaster zu verzichten.
• Der Teilnehmer wird beim Screening positiv auf Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch getestet.
• Geschichte des Drogenmissbrauchs (dh Alkohol, legale oder illegale Drogen) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
• Der Teilnehmer ist nicht bereit, vor jeder Blutentnahme für klinische Labortests 72 Stunden lang auf anstrengende Übungen (z. B. schweres Heben, Krafttraining und Aerobic) zu verzichten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 60 Tagen nach Tag -2 ≥ 500 ml Blut oder Plasma gespendet oder verloren.
• Der Teilnehmer ist nach bestem Wissen des Teilnehmers und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder -verfahren durchzuführen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Meinung des Prüfarztes oder des Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen oder die Studienauswertung beeinträchtigen würden , Verfahren oder Abschluss.
• Nur für Teilnehmer in den Kohorten 7-10 und Kohorten 12-13, der Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) Score von ≥ 10 bis Tag 1.
• Nur für Teilnehmer in den Kohorten 7–10 und 12–13: Jede Suizidgedanke, die durch die Bestätigung (mit Ja beantwortet) eines der Elemente mit den Nummern 1–5 auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bis Tag 1 identifiziert wurde .
• Nur für Teilnehmer in den Kohorten 7-10 und 12-13, der Teilnehmer hat am Tag 1 einen systolischen Blutdruck ≥ 150 mm Hg oder einen diastolischen Blutdruck ≥ 95 mm Hg. Wenn der anfängliche Blutdruck erhöht ist, kann die Messung bei jedem Besuch mindestens 15 Minuten später einmal wiederholt werden, und es kann die niedrigere der beiden Messungen verwendet werden.
• Nur für Teilnehmer in den Kohorten 7-10 und 12-13, ein QTc von > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen bis zum 1. Tag.