Estudo de Dose Ascendente Única e Múltipla de AMG 133 em Participantes com Obesidade

Critério de inclusão:

• O participante forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Idade ≥ 18 anos a ≤ 65 anos, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Exceto para obesidade, de outra forma saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e ECGs no dia -2 (coortes 1-6, coorte 11-13) ou dia - 1 (coortes 7-10) e triagem.
• Índice de massa corporal entre ≥ 30,0 kg/m^2 e ≤ 40,0 kg/m^2.
• Ter um peso corporal estável (< 5 kg de alteração autorreferida durante as 8 semanas anteriores) antes da triagem.
• Disposto a manter a dieta geral atual e o regime de atividade física, exceto a atividade física nas 72 horas anteriores a cada coleta de sangue para análise clínico-laboratorial, que não deve ser extenuante.

• As fêmeas devem ter potencial não reprodutivo

  • Pós-menopausa definida como:

• Idade ≥ 55 anos sem menstruação por pelo menos 12 meses; OU

• Idade < 55 anos sem menstruação há pelo menos 12 meses E com nível de hormônio folículo-estimulante > 40 UI/L ou de acordo com a definição de "intervalo pós-menopausa" do laboratório envolvido; OU

  • História de histerectomia; OU
  • História de ooforectomia bilateral.
• Somente para pacientes das coortes 7 a 10, os participantes devem ter um smartphone com capacidade de baixar aplicativos ou outras ferramentas digitais necessárias para esta coorte.

Critério de exclusão:

• História ou evidência clínica de diabetes mellitus, incluindo hemoglobina A1c (HbA1c) > 6,5% e/ou glicose em jejum ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) na triagem.
• Triglicerídeos ≥ 5,65 mmol/L (ou seja, 500 mg/dL) na triagem.
• Triagem de calcitonina ≥ 50 ng/L.
• Enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina ou níveis de bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) na triagem. Se a ALT for > 1,5 x LSN na triagem E os níveis de AST, fosfatase alcalina e bilirrubina total estiverem dentro dos limites normais, o participante poderá ser elegível para inscrição após uma discussão com o monitor médico.
• Histórico ou evidência clínica de diátese hemorrágica ou qualquer distúrbio de coagulação, incluindo tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT), razão normalizada internacional (INR) ou contagem de plaquetas fora da faixa de referência normal do laboratório na triagem. Se um único valor (PT, PTT, INR ou contagem de plaquetas) estiver fora do intervalo de referência normal na triagem e o participante não tiver evidência de qualquer outro distúrbio de sangramento ou coagulação, o participante poderá ser elegível para inscrição após uma discussão com o monitor médico.
• História de anormalidade gastrointestinal que pode afetar a motilidade gastrointestinal (incluindo intestino delgado ou ressecção do cólon, doença inflamatória intestinal, doença do intestino irritável e câncer de cólon ou trato gastrointestinal).
• Participantes com história familiar ou pessoal de carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou história pessoal de carcinoma medular de tireoide não familiar.
• Participantes com história de pancreatite crônica confirmada ou pancreatite aguda idiopática.
• Participantes com histórico de doença da vesícula biliar (isto é, colelitíase ou colecistite) não tratados com colecistectomia.
• Hipotireoidismo/hipertireoidismo não tratado ou não controlado definido como hormônio estimulante da tireoide > 6 mIU/L ou
• Um intervalo QT corrigido (QTc) na triagem de > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres ou história de síndrome do QT longo.
• Participantes com histórico de insuficiência renal ou doença renal e/ou taxa de filtração glomerular estimada ≤ 60 mL/min/1,73 m^2.
• Obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos (por exemplo, síndrome de Cushing).
• Tratamento cirúrgico anterior para obesidade (excluindo lipoaspiração se realizada >1 ano antes da entrada no estudo) e/ou participantes com tratamento endoscópico recente (dentro de 6 meses) ou planejado para obesidade.
• Histórico de transtorno depressivo maior.
• Histórico de outros transtornos psiquiátricos graves, por exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar.
• Qualquer histórico de tentativa de suicídio ou de qualquer comportamento suicida.
• Cirurgia agendada para o período de duração do estudo, exceto para pequenos procedimentos cirúrgicos, a critério do investigador.
• Resultados positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B ou RNA do vírus da hepatite C. Para a hepatite C, o teste de anticorpos da hepatite C é feito na triagem, seguido pelo RNA do vírus da hepatite C por reação em cadeia da polimerase se o anticorpo da hepatite C for positivo.
• Pressão arterial sistólica ≥ 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mm Hg na triagem ou no dia -2. Para cada visita, se a pressão arterial inicial estiver elevada, a leitura pode ser repetida uma vez pelo menos 15 minutos depois e a menor das 2 leituras pode ser usada.
• História de malignidade de qualquer tipo, exceto câncer cervical in situ ou cânceres de pele não melanomatosos excisados ​​cirurgicamente, ocorrendo mais de 5 anos antes da randomização.

• O uso dos seguintes agentes está excluído, a menos que haja uma consulta prévia entre o investigador e o monitor médico da Amgen:

  • Medicamentos prescritos e não prescritos dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior, antes da primeira dose do produto experimental, com exceção da terapia de reposição hormonal (por exemplo, estrogênio, tireoide).
  • Todos os medicamentos fitoterápicos, vitaminas e suplementos dentro de 30 dias antes de receber a primeira dose do produto experimental.
  • As exceções devem ser analisadas e aprovadas pelo investigador e pelo monitor médico da Amgen. A documentação escrita desta revisão e o reconhecimento da Amgen são necessários para a participação do participante.
• Tratamento atual ou histórico com medicamentos que podem causar ganho ou perda significativa de peso, dentro de 3 meses antes da triagem, incluindo corticosteroides sistêmicos (exceto para tratamento de curta duração, ou seja, 7 a 10 dias), antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos e estabilizadores de humor (por exemplo, imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, ácido valpróico e seus derivados e lítio).
• Participação atual (ou nos últimos 3 meses) em um programa organizado de redução de peso ou atualmente usando ou usado dentro de 3 meses antes da triagem: pramlintide, sibutramina, orlistat, zonisamida, topiramato, fentermina, naltrexona, bupropiona, lorcaserina, metformina ou qualquer GLP -1R agonistas (seja por prescrição ou como parte de um estudo clínico).
• Exposição prévia a AMG 133 ou AMG 598 ou atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou menos de 5 meias-vidas desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento. Outros procedimentos investigativos durante a participação neste estudo são excluídos.
• Participantes do sexo feminino com teste de gravidez positivo avaliado na triagem e/ou dia -2 por teste de gravidez sérico e/ou teste de gravidez na urina) ou participantes do sexo feminino que estão amamentando ou planejando engravidar ou amamentar durante o tratamento e por mais 5 meses após a última dose de AMG 133.
• Participantes do sexo masculino com parceira em idade fértil que não desejam praticar abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método aceitável de contracepção durante o tratamento e por mais 5 meses após a última dose de AMG 133.
• Participantes do sexo masculino que não desejam se abster de doar esperma durante o tratamento e por mais 5 meses após a última dose de AMG 133.
• O participante tem sensibilidade conhecida ao AMG 133 ou seus componentes ou um histórico de drogas ou outra alergia que, na opinião do investigador ou monitor médico (se apropriado), contra-indica sua participação.
• O participante tem uma sensibilidade conhecida aos agonistas de GLP-1R.
• O participante tem sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
• O participante tem alergia ou sensibilidade conhecida ao acetaminofeno.
• O participante não quer ou não pode limitar o consumo de álcool durante o estudo. O álcool é proibido 48 horas antes do dia -2 e é limitado a não mais que 2 drinques por dia para homens e 1 drinque por dia para mulheres durante o estudo (1 drinque equivale a 12 onças de cerveja normal, 8 a 9 onças de licor de malte, 5 onças de vinho ou 1,5 onças de 80 destilados).
• O participante usa produtos contendo nicotina ou tabaco (incluindo, entre outros: rapé, tabaco de mascar, charutos, cigarros, cigarros eletrônicos, cachimbos ou adesivos de nicotina) dentro de 6 meses antes da triagem. O participante não quer ou não pode se abster de nicotina ou tabaco, charutos, cigarros, cachimbos ou adesivos de nicotina durante o estudo.
• O participante é testado positivo para álcool e/ou drogas de abuso na triagem.
• História de abuso de substâncias (ou seja, álcool, drogas lícitas ou ilícitas) nos 12 meses anteriores à triagem.
• O participante não está disposto a abster-se de exercícios extenuantes (por exemplo, levantamento de peso, treinamento com pesos e aeróbica) por 72 horas antes de cada coleta de sangue para testes laboratoriais clínicos.
• O participante doou ou perdeu ≥ 500 mL de sangue ou plasma dentro de 60 dias do dia -2.
• O participante provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do participante e do investigador.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do participante ou interferiria na avaliação do estudo , procedimentos ou conclusão.
• Para participantes apenas nas coortes 7-10 e nas coortes 12-13, a pontuação do Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) de ≥ 10 até o dia 1.
• Apenas para os participantes das coortes 7-10 e 12-13, qualquer ideação suicida identificada pelo endosso de (respondeu sim a) qualquer um dos itens numerados de 1 a 5 na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) até o dia 1 .
• Apenas para os participantes das coortes 7-10 e 12-13, o participante tem pressão arterial sistólica ≥ 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 95 mm Hg no dia 1. Para cada visita, se a pressão arterial inicial estiver elevada, a leitura pode ser repetida uma vez pelo menos 15 minutos depois e a menor das 2 leituras pode ser usada.
• Apenas para participantes das coortes 7-10 e 12-13, um QTc de > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres até o dia 1.