Enkelt- og multiple stigende dosestudie av AMG 133 hos deltakere med fedme

Inklusjonskriterier:

• Deltaker har gitt informert samtykke før oppstart av studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
• Alder ≥ 18 år til ≤ 65 år, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Bortsett fra fedme, ellers frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert utpekt basert på en medisinsk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og EKG på dag -2 (kohorter 1-6, kohort 11-13) eller dag - 1 (kull 7-10) og screening.
• Kroppsmasseindeks mellom ≥ 30,0 kg/m^2 og ≤ 40,0 kg/m^2.
• Ha en stabil kroppsvekt (< 5 kg egenrapportert endring i løpet av de siste 8 ukene) før screening.
• Villig til å opprettholde dagens generelle kosthold og fysisk aktivitetsregime, bortsett fra fysisk aktivitet i de 72 timene før hver blodprøvetaking for klinisk laboratorieanalyse, som ikke skal være anstrengende.

• Hunnene må være av ikke-reproduktivt potensial

  • Postmenopausal som definert som:

• Alder ≥ 55 år uten menstruasjon på minst 12 måneder; ELLER

• Alder < 55 år uten menstruasjon på minst 12 måneder OG med follikkelstimulerende hormonnivå > 40 IE/L eller i henhold til definisjonen av "postmenopausalt område" for det involverte laboratoriet; ELLER

  • Historie om hysterektomi; ELLER
  • Historie om bilateral ooforektomi.
• Kun for pasienter i kohorter 7-10 må deltakerne ha en smarttelefonenhet med kapasitet til å laste ned apper eller andre digitale verktøy som kreves for denne kohorten.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese eller kliniske bevis på diabetes mellitus, inkludert hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,5 % og/eller fastende glukose ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) ved screening.
• Triglyserider ≥ 5,65 mmol/L (dvs. 500 mg/dL) ved screening.
• Screening av kalsitonin ≥ 50 ng/L.
• Leverenzymer aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase eller totale bilirubinnivåer > 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening. Hvis ALAT er > 1,5 x ULN ved screening OG AST, alkalisk fosfatase og totale bilirubinnivåer er innenfor normale grenser, kan deltakeren være kvalifisert for innmelding etter en diskusjon med medisinsk monitor.
• Anamnese eller kliniske bevis på blødningsdiatese eller koagulasjonsforstyrrelser, inkludert protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (PTT), internasjonalt normalisert forhold (INR) eller antall blodplater utenfor laboratoriets normale referanseområde ved screening. Hvis en enkelt verdi (PT, PTT, INR eller antall blodplater) er utenfor det normale referanseområdet ved screening og deltakeren ikke har bevis på noen annen blødnings- eller koagulasjonsforstyrrelse, kan deltakeren være kvalifisert for registrering etter en diskusjon med medisinsk monitor.
• Anamnese med gastrointestinal abnormitet som kan påvirke gastrointestinal motilitet (inkludert tynntarm- eller tykktarmsreseksjon, inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarmsykdom og kreft i tykktarmen eller mage-tarmkanalen).
• Deltakere med en familie eller personlig historie med medullært skjoldbruskkjertelkarsinom eller multippel endokrin neoplasi type 2 eller en personlig historie med ikke-familiært medullært skjoldbruskkjertelkarsinom.
• Deltakere med en historie med bekreftet kronisk pankreatitt eller idiopatisk akutt pankreatitt.
• Deltakere med en historie med galleblæresykdom (dvs. kolelitiasis eller kolecystitt) som ikke er behandlet med kolecystektomi.
• Ubehandlet eller ukontrollert hypotyreose/hypertyreose definert som thyreoideastimulerende hormon > 6 mIU/L eller
• Et korrigert QT-intervall (QTc) ved screening på > 450 msek hos menn eller > 470 msek hos kvinner eller historie med langt QT-syndrom.
• Deltakere med en historie med nedsatt nyrefunksjon eller nyresykdom og/eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≤ 60 ml/min/1,73 m^2.
• Fedme indusert av andre endokrinologiske lidelser (f.eks. Cushings syndrom).
• Tidligere kirurgisk behandling for fedme (unntatt fettsuging hvis utført >1 år før studiestart) og/eller deltakere med nylig (innen 6 måneder) eller planlagt endoskopisk behandling for fedme.
• Historie med alvorlig depressiv lidelse.
• Anamnese med andre alvorlige psykiatriske lidelser, f.eks. schizofreni, bipolar lidelse.
• Enhver livshistorie med selvmordsforsøk eller selvmordsatferd.
• Kirurgi planlagt for studiens varighetsperiode, med unntak av mindre kirurgiske prosedyrer, etter etterforskerens skjønn.
• Positive resultater for antistoffer mot humant immunsviktvirus, hepatitt B-overflateantigen, hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt C-virus-RNA. For hepatitt C utføres hepatitt C-antistofftesting ved screening, etterfulgt av hepatitt C-virus-RNA ved polymerasekjedereaksjon hvis hepatitt C-antistoff er positivt.
• Systolisk blodtrykk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mm Hg ved screening, eller på dag -2. For hvert besøk, hvis det første blodtrykket er forhøyet, kan avlesningen gjentas én gang minst 15 minutter senere, og den laveste av de 2 målingene kan brukes.
• Anamnese med malignitet av alle typer, annet enn in situ livmorhalskreft eller kirurgisk utskåret ikke-melanomatøs hudkreft som forekommer mer enn 5 år før randomisering.

• Bruk av følgende midler er utelukket med mindre det er en forutgående konsultasjon mellom etterforskeren og Amgen medisinsk monitor:

  • Reseptbelagte og reseptfrie legemidler innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av forsøksproduktet, med unntak av hormonerstatningsterapi (f.eks. østrogen, skjoldbruskkjertel).
  • Alle urtemedisiner, vitaminer og kosttilskudd innen 30 dager før du mottar den første dosen av undersøkelsesproduktet.
  • Unntak må gjennomgås og godkjennes av etterforskeren og Amgen medisinsk monitor. Skriftlig dokumentasjon av denne anmeldelsen og Amgen-bekreftelse kreves for deltakerdeltagelse.
• Nåværende eller historie med behandling med medisiner som kan forårsake betydelig vektøkning eller vekttap, innen 3 måneder før screening, inkludert systemiske kortikosteroider (bortsett fra et kort behandlingsforløp, dvs. 7 til 10 dager), trisykliske antidepressiva, atypiske antipsykotiske midler og humørstabilisatorer (f.eks. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroksetin, fenelzin, klorpromazin, tioridazin, klozapin, olanzapin, valproinsyre og dens derivater og litium).
• Nåværende deltakelse (eller i løpet av de siste 3 månedene) i et organisert vektreduksjonsprogram eller for øyeblikket i bruk eller brukt innen 3 måneder før screening: pramlintid, sibutramin, orlistat, zonisamid, topiramat, fentermin, naltrekson, bupropion, lorcaserin, metformin eller GLP -1R-agonister (enten på resept eller som del av en klinisk studie).
• Tidligere eksponering for AMG 133 eller AMG 598 eller mottar for tiden behandling i en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie, eller mindre enn 5 halveringstider siden avsluttet behandling med en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie(r). Andre undersøkelsesprosedyrer mens du deltar i denne studien er ekskludert.
• Kvinnelige deltakere med positiv graviditetstest vurdert ved screening og/eller dag -2 ved serumgraviditetstest og/eller uringraviditetstest) eller kvinnelige deltakere som ammer eller planlegger å bli gravid eller amme under behandling og i ytterligere 5 måneder etter siste dose av AMG 133.
• Mannlige deltakere med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er villige til å praktisere seksuell avholdenhet (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under behandlingen og i ytterligere 5 måneder etter siste dose av AMG 133.
• Mannlige deltakere som ikke er villige til å avstå fra å donere sæd under behandlingen og i ytterligere 5 måneder etter siste dose av AMG 133.
• Deltakeren har kjent følsomhet overfor AMG 133 eller komponenter derav eller en historie med legemiddel eller annen allergi som er etter vurderingen av etterforskeren eller medisinsk monitor (hvis aktuelt), kontraindiserer deres deltakelse.
• Deltakeren har en kjent følsomhet overfor GLP-1R-agonister.
• Deltakeren har kjent følsomhet for produkter avledet fra pattedyr.
• Deltakeren har en allergi eller kjent følsomhet for paracetamol.
• Deltakeren er uvillig eller ute av stand til å begrense alkoholforbruket i løpet av studien. Alkohol er forbudt 48 timer før dag -2 og er begrenset til ikke mer enn 2 drinker per dag for menn og 1 drink per dag for kvinner i løpet av studien (1 drink tilsvarer 12 unser vanlig øl, 8 til 9 unser maltbrennevin, 5 unser vin eller 1,5 unser 80 proof destillert brennevin).
• Deltakeren bruker nikotin eller tobakksholdige produkter (inkludert men ikke begrenset til: snus, tyggetobakk, sigarer, sigaretter, e-sigaretter, piper eller nikotinplaster) innen 6 måneder før screening. Deltakeren er uvillig eller ute av stand til å avstå fra nikotin eller tobakk, sigarer, sigaretter, piper eller nikotinplaster gjennom hele studiet.
• Deltakeren testes positiv for alkohol og/eller misbruk av rusmidler ved screening.
• Historie om rusmisbruk (dvs. alkohol, lovlige eller ulovlige stoffer) innen 12 måneder før screening.
• Deltakeren er uvillig til å avstå fra anstrengende trening (f.eks. tunge løft, vekttrening og aerobic) i 72 timer før hver blodprøvetaking for kliniske laboratorietester.
• Deltakeren har donert eller mistet ≥ 500 ml blod eller plasma innen 60 dager etter dag -2.
• Deltakeren vil sannsynligvis ikke være tilgjengelig for å fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, og/eller for å overholde alle nødvendige studieprosedyrer etter det beste av deltakeren og etterforskerens kunnskap.
• Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer (med unntak av de som er skissert ovenfor) som, etter etterforskerens eller Amgen-legens oppfatning, hvis de konsulteres, ville utgjøre en risiko for deltakernes sikkerhet eller forstyrre studieevalueringen , prosedyrer eller fullføring.
• Kun for deltakere i kohorter 7-10 og kohorter 12-13, scorer pasienthelsespørreskjema-9 (PHQ-9) på ≥ 10 frem til dag 1.
• Kun for deltakere i kohorter 7-10 og 12-13, alle selvmordstanker identifisert ved godkjenning av (svarte ja til) noen av elementene nummerert 1-5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) frem til dag 1 .
• Kun for deltakere i kohorter 7-10 og 12-13, har deltakeren systolisk blodtrykk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk ≥ 95 mm Hg på dag 1. For hvert besøk, hvis det første blodtrykket er forhøyet, kan avlesningen gjentas én gang minst 15 minutter senere, og den laveste av de 2 målingene kan brukes.
• Kun for deltakere i kohorter 7-10 og 12-13, en QTc på > 450 msek hos menn eller > 470 msek hos kvinner frem til dag 1.